哌拉西林他唑巴坦皮试阴性后迟发型变态反应21例分析

王云龙

(河南省南阳市第一人民医院药学部，南阳　473010)



哌拉西林他唑巴坦皮试阴性后迟发型变态反应21例分析

王云龙

(河南省南阳市第一人民医院药学部，南阳473010)

摘要：目的了解哌拉西林他唑巴坦皮试阴性后出现的迟发型变态反应的特点和一般规律，为临床合理用药提供依据。方法回顾性分析我院住院患者21例哌拉西林他唑巴坦皮试阴性后出现的迟发型变态反应，从变态反应的发生率、临床表现、发生及缓解时间等多个方面进行统计和分析。结果哌拉西林他唑巴坦皮试阴性后迟发型变态反应的发生率不低于1‰～4‰，1～9岁年龄段患者迟发型变态反应发生率为1.16%，明显高于其他年龄段人群；迟发型变态反应出现时间越晚，患者变态反应的预后时间可能越长；β-内酰胺类有过敏史的患者出现迟发型变态反应的风险较高。结论哌拉西林他唑巴坦皮试阴性后出现的迟发型变态反应发生率较低，但其易发人群和变态反应发生时间等存在不确定性，医务人员应注意监测，确保临床用药的安全性。

关键词：哌拉西林他唑巴坦；迟发型变态反应；皮试

注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(简称哌拉西林他唑巴坦)是含β-内酰胺酶抑制剂的青霉素类复方制剂，对产ESBLs的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌、部分多重耐药的铜绿假单胞菌等临床常见耐药菌有较好的疗效[1-2]，在现阶段临床抗感染治疗方面起着非常重要的作用。作为青霉素类抗菌药物，哌拉西林他唑巴坦最常见的不良反应是变态反应[3-4]，通过青霉素皮试试验，很大程度上可以避免该药过敏事件的发生，但在临床实践中，即使青霉素皮试试验呈阴性，使用该药依然存在变态反应风险[5-6]，本文收集了我院近年来21例哌拉西林他唑巴坦皮试阴性后出现的迟发型变态反应，相关结果统计如下。

1资料与方法

1.1研究对象2013年7月1日～2015年6月30日，我院住院患者中发生的21例哌拉西林他唑巴坦皮试阴性后出现的迟发型变态反应。

1.2资料根据《药品不良反应报告和监测管理办法》规定，发现药品不良反应/事件后(包含哌拉西林他唑巴坦导致的迟发型变态反应)，临床科室医务人员上报“药品不良反应/事件报告表”[7]至医院药学部，药学部负责药品不良反应事件管理的专职人员对上报的药品不良事件进行审核，核实后上报国家药品不良反应监测中心并归档。本文统计的21例哌拉西林他唑巴坦导致的迟发型变态反应案例信息均来源于上述途径，部分数据信息在“药品不良反应/事件报告表”中不能充分体现的，可通过查阅患者归档病历和对当事医护人员的走访获取。21例患者中，使用的哌拉西林他唑巴坦均为同一批号药品。哌拉西林他唑巴坦的使用人次以及其他药品的使用信息通过我院PASS合理用药系统获取。

1.3哌拉西林他唑巴坦导致迟发型变态反应的界定标准患者青霉素钠或哌拉西林他唑巴坦皮试阴性，使用哌拉西林他唑巴坦后出现变态反应，且经过药品不良反应上报人和药品不良反应事件专职管理人员认定哌拉西林他唑巴坦与药品不良事件关联性评价为“肯定”或“很可能”。

1.4方法回顾性分析21例哌拉西林他唑巴坦导致的迟发型变态反应的发生率、患者的年龄和性别等一般情况，迟发型变态反应的临床表现，变态反应事件的发生、缓解时间，所用药品的部分信息等。所有数据均采用Excel 2003软件进行分析和汇总。

2结果

2.1迟发型变态反应发生率见表1。

2.2不同年龄段迟发型变态反应的发生率21例患者中男性14例，女性7例，年龄分布在42 d～77岁，见表2。

表1迟发型变态反应的发生率统计

Tab.1 The incidence rates of the delayed type hypersensitivity

注：*表示多次住院患者累加计入。

表2不同年龄段迟发型变态反应的发生率

Tab.2 The incidence rates of the delayed type hypersensitivity for different age groups

年龄/岁例数同期使用该药人数百分比/%<136930.431～986881.16>9～49017730.00>49～59517950.28>59～69214900.13>69344370.07

2.3迟发型变态反应的临床表现21例不良反应事件中，大部分患者的临床表现为皮肤症状，见表3。

表3迟发型变态反应的临床表现

Tab.3 The symptoms of the delayed type hypersensitivity

累计部位例数比例/%临床症状全身942.86皮疹、风团、瘙痒、呼吸急促、心慌、水肿等皮肤反应733.33皮疹、风团、瘙痒等皮肤反应+其他反应29.52皮肤瘙痒,呼吸急促、心慌、水肿等面部、颈部628.57皮疹、风团、瘙痒、局部水肿等躯干419.05皮疹、风团、瘙痒等胸背部29.52皮疹、风团、瘙痒等

2.3迟发型变态反应发生时间及缓解时间见表4。2.4哌拉西林他唑巴坦的药品信息2013年7月～2015年6月，我院使用的哌拉西林他唑巴坦共有5个厂家，按照产地为江苏1家(记为A)，山东2家(记为B和C)、海南1家(记为D)、广东1家(记为E)，各厂家各药品批号按照时间顺序用阿拉伯数字编号，结果显示本文统计的21例不良事件分布在18个药品批次内，见表5。

表4迟发型变态反应发生时间及缓解时间

Tab.4 The occurrence and remission of delayed type hypersensitivity

不良反应发生时间例数占比/%缓解时间/h**例数备注第1剂***628.57<1261例未行抗过敏治疗第2剂29.52<122第3～6剂(用药第2～3天)628.57<1223例未行抗过敏治疗12～244第7～9剂之后(用药第4天之后)733.33<12424～481>482

注：**缓解时间的计算起始时间为患者不良反应发生/发现时间;***指哌拉西林他唑巴坦用药过程中或下一剂用药前。

表5不同药品批次发生的迟发型变态反应次数

Tab.5 The number of the delayed type hypersensitivity occurred in different batches

药品信息厂家批次发生不良反应次数/次AA1、A3、A4、A5、A6、A71A22BB1、B21CC1、C31C22DD1、D21EE1、E2、E41E32

2.5其他重要信息按照哌拉西林他唑巴坦说明书要求，使用该药前应做青霉素皮试试验，我院使用的皮试液为青霉素钠皮试液或哌拉西林他唑巴坦皮试液，21例患者中，使用青霉素钠做皮试的有12例，使用同批号哌拉西林他唑巴坦做皮试的有9例。

21例患者中，4例患者有β-内酰胺类药物过敏史，此类患者理论上应禁用哌拉西林他唑巴坦，但经笔者与主管医护人员核实，上述4位患者在使用哌拉西林他唑巴坦前均否认(遗忘)有β-内酰胺类药物过敏史，使用哌拉西林他唑巴坦出现变态反应后，患者/家属回忆起患者曾对某种青霉素类或头孢类药物过敏。

在21例患者中，4例患者出现变态反应后未进行抗过敏治疗(1例在12 h内缓解，3例在12～24 h内缓解)，剩余17例患者使用地塞米松注射液、苯海拉明注射液和葡萄糖酸钙注射液等抗过敏(或对症)治疗。

3讨论

3.1影响数据准确性的因素分析

①我院药品不良反应的上报采取有奖、无责的主动上报方式，本文研究的21例哌拉西林他唑巴坦导致的迟发型变态反应事件均为临床科室医护人员主动上报的案例，不能排除在本文研究的2年时间段内存在漏报现象发生，因此，本文统计的哌拉西林他唑巴坦迟发型变态反应发生率应比实际发生率偏低。

②笔者为医院药学部工作人员，负责药品不良反应上报的部分管理工作，由于临床药品不良反应事件上报存在一定的滞后性，本文研究的案例大部分信息来源于“药品不良反应/事件报告表”、患者病历和对当事医护人员的走访，直接接触当事患者的案例较少，因此收集到的数据可能会受到医护人员的漏记、误记等因素影响。

③由于医院信息化系统的限制，笔者未能对本文研究时间段内我院各批次哌拉西林他唑巴坦的使用总人数、使用青霉素钠或哌拉西林他唑巴坦做皮试的总人数和皮试阳性总人数进行统计。上述数据的缺失使得本文部分数据或论据不够充分，如不同批次的药品发生迟发型变态反应是否有差异、皮试液的选取是否会对患者出现变态反应有影响。

④不同厂家哌拉西林他唑巴坦的生产工艺存在差异，药品在流通领域的保管储存对药品性状的影响亦难以控制，本文分析的案例仅涉及5个厂家18个批次的哌拉西林他唑巴坦(医院在本文研究的时间段内使用的药品批次远大于18)，存在一定的局限性。

3.2变态反应的发生率分析在2013年7月1日～2015年6月30日2年时间内，我院哌拉西林他唑巴坦皮试阴性后出现的迟发型变态反应发生率为0.19%，其中2013年下半年、2014年全年和2015年上半年分别为0.36%，0.11%和0.22%，提示哌拉西林他唑巴坦即使皮试为阴性，在临床使用中仍然会存在不低于1‰～4‰的变态反应发生率。

在对不同年龄段的统计分析中发现，1～9岁年龄段的患者哌拉西林他唑巴坦导致的迟发型变态反应发生率为1.16%，远高于其他年龄段患者，而10～49岁年龄段在本文研究的时间段内未发现迟发型变态反应现象。笔者认为可能有以下原因：儿童在出现变态反应后更容易被家长、医护人员觉察，不良反应上报的比例可能会比成人高；另一方面，儿童和成人存在一定的免疫应答差异。周玥等[8]总结认为，年龄会影响青霉素类抗菌药物过敏的发生，变态反应最常发生的年龄段为20～49岁，但本文数据显示，青壮年出现哌拉西林他唑巴坦导致的迟发型变态反应发生率极低，原因可能是青壮年对青霉素皮试的敏感性高，假阴性几率较低，故在皮试阶段已经将对青霉素类过敏的患者剔除。

3.3迟发型变态反应的临床表现和治疗21例哌拉西林他唑巴坦导致的迟发型变态反应均出现不同程度的皮肤症状。单纯皮肤反应的有19例，另2例伴随有呼吸急促、心慌和局部水肿等症状，总体而言，哌拉西林他唑巴坦导致的迟发型变态反应相对较轻，未发现严重的、危及生命的不良反应事件。

针对21例迟发型变态反应的治疗，临床主要采用地塞米松静脉推注和苯海拉明静脉推注等抗过敏治疗方法，其中有4例患者发生变态反应后仅停止使用哌拉西林他唑巴坦，未进行对症处理，变态反应也自行缓解。

3.4不良反应的发生和缓解时间分析在21例患者中，6例患者在首剂使用哌拉西林他唑巴坦过程中或输注完毕后不久出现变态反应，占28.75%，此类患者由于发生过敏的时间较早，不排除是由于皮试出现假阴性导致的结果[9]。资料显示，皮试前使用抗组胺药物和皮质激素类药物等，会抑制免疫反应，同时很多治疗感冒的药物中也含有抗组胺药，若皮试时忽视其影响，易造成假阴性反应[10]，该6例患者皮试前在院内均未使用抗组胺药物和皮质激素类药物等，但不清楚是否在入院前使用上述药物。其他15例患者变态反应的发生时间相对较晚，也无固定规律，由表4可知,第2剂药物应用后出现过敏的概率相对较低，可能与机体免疫应答需要一定的时间有关[11]。

21例患者出现变态反应后均停止使用哌拉西林他唑巴坦，停药后有14例患者(包含未抗过敏治疗者)在12 h内缓解，故24 h内缓解率为85.71%。在使用第1剂和第2剂药物后发生变态反应的8例患者中，12 h内患者过敏症状均缓解，而7例用药4 d后发生变态反应的患者中，1例12 d后缓解，另1例14 d后缓解，提示哌拉西林他唑巴坦导致的迟发型变态反应发生的时间越晚，变态反应的预后所需时间可能越长。

3.5其他因素分析21例数据中，使用青霉素钠做皮试的有12例，使用同批号哌拉西林他唑巴坦做皮试的有9例，由于除青霉素外的皮试液配制方法无统一的标准，建议选用300 μg·mL-1的皮试液[12]，故使用哌拉西林他唑巴坦做皮试的9例患者可能会因为皮试液浓度过低导致皮试结果呈现假阴性，青霉素与包括哌拉西林他唑巴坦在内的其他半合成青霉素类抗菌药物存在结构上的差异，因此即使青霉素皮试为阴性，使用其他青霉素类抗菌药物仍然有过敏的风险，加之笔者无法统计我院使用青霉素钠或哌拉西林他唑巴坦做皮试的总人数和皮试阳性总人数，故皮试液的因素是否对患者发生迟发型变态反应存在的影响有待于进一步研究。

本文研究的21例哌拉西林他唑巴坦导致的迟发型变态反应患者中，有4例存在β-内酰胺类抗菌药物过敏史，占总数的19.05%，提示对某种β-内酰胺类抗菌药物过敏的患者，即使皮试为阴性，其在后期使用该类药物时出现过敏的风险也较高，因此，在临床中，医护人员给患者使用β-内酰胺类抗菌药物前应仔细询问患者病史，对于有β-内酰胺类抗菌药物过敏史的患者应禁用此类药物，必要时行脱敏治疗后方可使用。

参考文献：

[1]段纯，唐卫萍．产ESBLs细菌对哌拉西林/他唑巴坦的耐药性分析[J]．中华医院感染学杂志，2012，22(7)：1452-1454．

[2]文怡，王颖，李岷，等．2013年江苏地区12家医院细菌耐药监测结果评价[J]．临床检验杂志，2014，32(11)：841-845．

[3]王翠丽，王克芳．青霉素类过敏反应机制研究进展及临床意义[J]．护理学杂志，2004，19(12)：74-76．

[4]张兵，冯变玲，赵晓红，等．青霉素类药品不良反应报告分析[J]．西北药学杂志，2013，28(5)：524-526．

[5]吴民，朱春梅，刘建红．哌拉西林钠他唑巴坦钠的不良反应[J]．西北药学杂志，2010，25(1)：76-77．

[6]钱先中，金惠静，杨娟，等．我院128例抗菌药物不良反应报告分析[J]．西北药学杂志，2015，30(2):197-201．

[7]卫生部．药品不良反应报告和监测管理办法[S]．卫生部令2011第81号．

[8]周玥，韩绍兴，陈泽莲，等．青霉素类抗菌药物过敏及皮试研究进展[J]．中国药师，2008，11(1)：98-99．

[9]张玉梅，王秀琴．38例头孢替安皮试过敏观察与分析[J]．西北药学杂志，2009，24(6)：494．

[10]叶时英，黄水雅．浅析影响青霉素皮试结果判断的相关因素[J]．护理研究，2005，19(3B)：538-539．

[11]赵永星，乔海灵．青霉素类过敏反应机制研究的新进展[J]．中国医院药学杂志，2003，23(5)：299-301．

[12]陈新谦，金有豫，汤光．新编药物学[M]．17版．北京：人民卫生出版社，2011：40．

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.04.035

中图分类号：R969.3

文献标志码：A

文章编号：1004-2407(2016)04-0433-05

(收稿日期：2015-09-14)

Analysis of 21 cases of delayed type hypersensitivity by piperacillin/tazobactam with negative skin test

WANG Yunlong

(Department of Pharmacy, Nanyang First People′s Hospital of He′nan Province，Nanyang 473010，China)

Abstract:Objective To understand the characteristics and general rules of delayed type hypersensitivity by piperacillin/tazobactam with negative skin test, and to provide a reference for safe medication in clinic.Methods Inpatients in our hospital from July 1, 2013 to June 30, 2015, 21 cases of delayed type hypersensitivity by piperacillin/tazobactam with negative skin test were retrospectively analyzed,in respect of statistical analysis of the incidence, symptoms, occurrence and remission of allergic reactions.Results The incidence rates of the delayed type hypersensitivity by piperacillin/tazobactam with negative skin test were at least more than 1‰-4‰,the incidence rates of the 1-9 years old was 1.16%, which is significantly higher than other age groups.The later time of the delayed type hypersensitivity reaction happened, the longer of the prognosis of the patients with allergic reaction occurred; the risk of delayed type hypersensitivity was higher in patients with allergic history.Conclusion Even although the incidence rates of the delayed type hypersensitivity by piperacillin/tazobactam with negative skin test was low,the prone group and allergic reaction time was uncertain.We need pay more attention for piperacillin/tazobactam use to ensure the safety of clinical medication.

Key words：piperacillin/tazobactam；delayed type hypersensitivity；skin test