经尿道膀胱肿瘤电切术后使用吡柔比星或丝裂霉素定期灌注化疗治疗膀胱肿瘤临床研究

复旦大学附属中山医院青浦分院泌尿外科(上海 201700)

李伟亮　谢　宁△　吴振启



经尿道膀胱肿瘤电切术后使用吡柔比星或丝裂霉素定期灌注化疗治疗膀胱肿瘤临床研究

复旦大学附属中山医院青浦分院泌尿外科(上海 201700)

李伟亮谢宁△吴振启

摘要目的：对比浅表性膀胱尿路上皮癌在经尿道膀胱肿瘤电切术(TUR-Bt)后使用吡柔比星及丝裂霉素两种药物定期灌注化疗的疗效及安全性。方法：选取浅表性膀胱尿路上皮癌并且行TUR-Bt手术治疗患者42例，随机分为丝裂霉素组、吡柔比星组，每组各21例。吡柔比星组术后使用30mg吡柔比星定期膀胱灌注，丝裂霉素组术后使用20mg丝裂霉素定期灌注肿瘤。观察两组复发及化疗不良反应发生情况。结果：随访时间12～48个月，期间共有3例患者失访，随访3年期间吡柔比星组共复发8例，复发率40.00%，丝裂霉素组共复发15例，复发率71.43%，3年总复发率两组比较差异存在统计学意义；灌注治疗期间不良反应以膀胱刺激症状、恶心、胸闷、心悸、尿道狭窄等最为常见，其中吡柔比星组发生14例次，丝裂霉素组发生22例次，不良反应发生率在两组间比较差异具有统计学意义。结论：在浅表性膀胱尿路上皮癌TUR-Bt术后给予吡柔比星或丝裂霉素两种药物进行定期灌注化疗，两种药物均能起到一定的预防肿瘤复发作用，但以吡柔比星疗效较好，不良反应发生率低。

主题词膀胱肿瘤/治疗电化学疗法@吡柔比星丝裂霉素化学疗法，肿瘤局部灌注

膀胱肿瘤中上皮肿瘤占到膀胱肿瘤95%以上，浅表性肿瘤为最常见类型，其治疗多采取经尿道膀胱肿瘤电切术(Transurethral resection of bladder tumors，TUR-Bt)，部分患者在术后可能复发。研究显示术后复发肿瘤相对于初发肿瘤恶性程度更高，成为导致患者死亡的主要原因[1-2]。临床上对于此类患者在术后采取定期膀胱灌注化疗药物往往能明显改善减少肿瘤复发提高患者生存质量，但是临床化疗药物较多，何种药物疗效更佳并无一致观点。本文对我院诊治的42例浅表性膀胱尿路上皮癌患者，在行TUR-Bt术治疗后给予吡柔比星或丝裂霉素定期灌注化疗，旨在对比

两种药物治疗疗效及安全性，现报告如下。

资料与方法

1一般资料选取2011年1月至2013年12月期间我院诊治的浅表性膀胱尿路上皮癌并且行TUR-Bt手术治疗42例，其中男性31例，女性11例，年龄38～77例；初发者39例，复发者3例，单发肿瘤者29例，多发肿瘤者13例；临床分期情况：T04例，T118例，T29例，T311例，肿瘤最大4.2cm。将42例患者随机分为吡柔比星组与丝裂霉素组各21例，两组在年龄、性别、临床分期等方面比较无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　两组患者一般资料比较

2治疗方法

2.1吡柔比星组：采用吡柔比星(国药准字号：H20045983，规格10ml/支)定期灌注治疗，在TUR-Bt术后24h内开始首次灌注化疗，先用5ml注射用水将30mg吡柔比星进行稀释，然后用5%葡萄糖注射液进一步稀释，最后稀释至30ml后备用，行人工导尿排空膀胱后将稀释的药液完全注入膀胱内，拔出尿管，每间隔10min变换体位一次，分别取左侧卧位、仰卧位、右侧卧位、俯卧位，共保留药液在膀胱内40min，然后排出。最初每周灌注1次，共8次，后1月灌注1次，共10次。

2.2丝裂霉素组：采用丝裂霉素(国药准字号：H20023070，规格10ml/支)定期灌注治疗，丝裂霉素由日本协和发酵工业株式会社生产，规格2mg/支。首次灌注时间及灌注方法、药液保留时间同吡柔比星组，药液换为丝裂霉素20mg溶解于0.9%生理盐水30ml，后期灌注时间亦与吡柔比星组相同。

3观察指标观察患者灌注时尿急、尿频、尿急、血尿等发生情况，定期检测尿常规、血常规、肝功能、肾功能、泌尿道超声等，术后定期复查术后了解膀胱肿瘤复发情况，要求第1年每3个月复查一次膀胱镜，术后第2年每半年复查1次。

结果

1两组患者随访及疗效比较对患者进行定期随访，随访时间12～48个月，期间共有3例患者失访，吡柔比星组共复发8例，复发率40.00%；丝裂霉素组共复发15例，复发率71.43%。3年总复发率两组比较差异存在统计学意义(χ2=6.11，P<0.05)，见表2。

表2　两组患者随访及疗效比较[n(%)]

2两组患者用药不良反应发生情况比较灌注治疗期间两组患者均出现一定程度的不良反应，以膀胱刺激症状、恶心、胸闷、心悸、尿道狭窄等最为常见，其中吡柔比星组发生14例次，丝裂霉素组发生22例次，不良反应发生率两组间比较差异具有统计学意义(χ2=3.86，P<0.05 )，见表3。

表3　两组患者用药不良反应发生情况比较

讨论

膀胱肿瘤是泌尿外科最常见疾病，以浅表性膀胱肿瘤最为多见，而TUR-Bt手术是肿瘤此类癌症的主要方法，但是术后患者仍然有较高比例的复发情况，并且以术后1～2年为复发高峰时间，复发率5年之内可高达84%[3]。复发后的膀胱癌还会发生分级、分期更高的特点，因此预防及控制TUR-Bt术后癌的复发是治疗膀胱癌的难点。在TUR-Bt术后定期行膀胱灌注化疗是近年来临床用于控制及预防膀胱癌复发，临床报道效果较好[3-5]，但是化疗药物种类繁多，疗效也存在一定差异性。

本研究主要对临床上最常用的两组膀胱灌注药物吡柔比星及丝裂霉素的疗效进行了对比研究，其中吡柔比星为蒽环类抗肿瘤抗生素，其作用途径是抑制核酸的合成，用于抗肿瘤时能有效的阻止癌细胞G2期增生终止，进而导致癌细胞死亡[6]。临床研究显示吡柔比星如膀胱灌注用药，具有弥散快、抗肿瘤效果强等特点，在用药后5min即可达到有效药物浓度，30min时可达高峰，在癌细胞摄取药物后还能在细胞内保持较高浓度，因此杀伤癌细胞能例较强[6-7]。丝裂霉素属于烷化剂类细胞抑制剂，作用途径是直接作用于癌细胞影响细胞核破碎，细胞浆发生变性，也可与癌细胞的DNA双螺旋结构形成交联，在膀胱局部灌注化疗时能在短时间内形成高峰浓度，但是正常膀胱粘膜对此药不易吸收，因此能有效起到抗癌作用[7]。唐良友等学者对2001～2009年使用吡柔比星与丝裂霉素膀胱灌注预防膀胱肿瘤复发的文献进行了Meta分析[8]，分析结果显示随访2年膀胱癌复发率吡柔比星灌注患者明显低于丝裂霉素灌注患者，本文研究结果显示，在同样化疗时间后吡柔比星膀胱灌注组患者复发率为40.00%，明显低于丝裂霉素灌注组患者71.43%，进一步显示吡柔比星预防肿瘤复发的疗效确实优于丝裂霉素。膀胱灌注化疗其最大的不良反应是膀胱刺激症状，并且容易发生在膀胱灌注治疗的早期，如药物在膀胱内保留时间越长，发生几率越高，一般在停药后给药抗炎、解痉等治疗症状能稍有缓解，少数患者仅表现为单次发生，多数患者会在灌注治疗期间一直存在膀胱刺激症状，在停药后症状方能完全消失，在灌注期间还容易发生血尿，血尿的发生是衡量化疗药物安全性的主要指标，但是临床上两种药物对血尿发生的影响研究结果并不一致，本文研究结果中丝裂霉素不良反应发生率稍高于吡柔比星，支持吡柔比星不良反应低、安全性更高的观点。在治疗过程中亦未发生极为严重的不良反应导致患者中止治疗情况，整体看无论是吡柔比星还是丝裂霉素均具有一定安全性。

综上所述，笔者认为在浅表性膀胱尿路上皮癌TUR-Bt术后使用丝裂霉素或者吡柔比星进行定期灌注化疗，对患者均能起到一定的预防肿瘤复发作用，但以吡柔比星疗效较好，不良反应发生率低，安全性更高，但是由于本研究样本数量较少，并且存在失访情况及随访时间具有差异性，因此后期研究时对于以上存在的可能影响研究结果的因素尚需要进一步加以控制，以增加研究结果的准确性。

参考文献

[1] 武洪林，赵秀峰，任岩海，等.经尿道膀胱肿瘤气化电切术肿瘤浅表性膀胱肿瘤的临床分析[J].医学综述，2011，17(12)：1899-1900.

[2] 龚强, 朱金海, 张小马, 等. TURBt 联合术后灌注化疗治疗浅表性膀胱癌的疗效分析[J]. 安徽医药, 2014, 18(11): 2122-2124.

[3] 赵振华, 胡卫列, 郑东升, 等. 羟基喜树碱膀胱灌注化疗联合体外热电场热疗预防浅表性膀胱癌复发的临床研究[J]. 现代泌尿外科杂志, 2014, 19(8): 508-512.

[4] 叶丽红.吡柔比星与丝裂霉素膀胱灌注预防浅表膀胱癌术后复发的疗效比较急护理体会[J].海峡医学，2012，24(5)：178-180.

[5] 杨庆亚, 谢天朋, 许清泉, 等. 不同化疗方式预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效和安全性[J]. 实用医学杂志, 2015, 31(5): 795-798.

[6] 杨涛, 李燕, 张培军, 等. 吡柔比星和丝裂霉素 C 膀胱灌注预防经尿道膀胱肿瘤切除术后浅表性膀胱尿路上皮癌复发的比较研究[J]. 现代中西医结合杂志, 2015, 24(24): 2657-2658.

[7] 朱继萍. 丝裂霉素膀胱热灌注治疗浅表性膀胱癌[J].中国实用医刊, 2014, 41(21): 94-95.

[8] 唐良友，何庆鑫，胡轩，等.吡柔比星与丝裂霉素C比较膀胱灌注预防膀胱肿瘤复发有效性及安全性Meta分析[J].山西医科大学学报，2010，41(9)：824-829.

(收稿:2015-10-12)

【中图分类号】R737.1

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.07.55

△复旦大学附属中山医院青浦分院药剂科