托吡酯与左乙拉西坦治疗婴儿痉挛症的临床疗效*

盛志强，满宜刚，袁嫣然

(济宁市第一人民医院儿童康复科，山东济宁 272011)

论著·临床研究

托吡酯与左乙拉西坦治疗婴儿痉挛症的临床疗效*

盛志强，满宜刚，袁嫣然

(济宁市第一人民医院儿童康复科，山东济宁 272011)

目的 探讨托吡酯(TPM)与左乙拉西坦(LEV)联合丙戊酸钠(VPA)治疗婴儿痉挛症(IS)的临床疗效，为优化药物治疗提供临床依据。方法 选择本院2011年8月至2014年6月的IS患儿38例，按随机数字表法分为TPM组(VPA联合TPM治疗)和LEV组(VPA联合LEV治疗)，每组19例，观察两组患儿痉挛发作次数、不良反应，并用Gesell发育量表评估发育商(DQ)值。结果 3个月后，TPM组控制痉挛发作的总有效率为84.21%，LEV组为78.95%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。TPM组患儿共5例出现轻度不良反应，LEV组4例出现轻度不良反应。TPM组DQ值与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；LEV组患儿的DQ值较治疗前明显提高，差异有统计学意义(P<0.05)，与TPM组治疗后比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 TPM 与 LEV治疗IS对控制痉挛发作疗效相同，但LEV治疗能明显提高IS患儿的智能发育，总体疗效优于TPM。

托吡酯；左乙拉西坦；婴儿痉挛症；Gesell；发育商

婴儿痉挛症(infantile spasms，IS)，又称West综合征，是儿童难治性癫痫中最常见的一种癫痫综合征。有研究证实，托吡酯(TPM)和左乙拉西坦(LEV)治疗IS具有良好的临床疗效[1-2]，本文主要对TPM和LEV添加治疗IS的综合效果及安全性进行对比，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年8月至2014年6月本院就诊的IS患儿38例，诊断参照2005年国际抗癫痫联盟和国际抗癫痫局对癫痫及癫痫发作新定义[3]。入选标准：(1)婴幼儿期起病；(2)频繁、典型的痉挛样发作；(3)脑电图高峰失律改变；(4)均为新诊断病例，就诊前未接受任何抗癫痫药；(5)监护人签字同意。排除标准：(1)短时间内有生命危险及严重后果者；(2)不能依从者；(3)家属拒绝应用该药物者。38例患儿中男22例，女16例；年龄3～16个月，平均(8.31±3.95)个月；平均发病年龄(7.54±3.68)个月；发作类型均为痉挛样发作，日平均发作频率(40.00±28.00)次；MRI或CT检查有28例异常，无阳性发现者10例。将符合条件的入组患儿按随机数字表法分为TPM组和LEV组，每组19例，两组患儿在年龄、性别、发病至治疗时间、痉挛发作次数和辅助检查等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 TPM组给予丙戊酸钠(VPA，商品名：德巴金，杭州赛诺菲安万特民生制药，规格：300 mL/12 g)联合TPM(商品名：妥泰，西安杨森制药有限公司生产，规格：每片25 mg)治疗，起始剂量0.50～1.00 mg·kg-1·d-1，每周增加0.50～1.00 mg·kg-1·d-1，分2次口服，维持量2.00～6.00 mg·kg-1·d-1。LEV组给予VPA联合LEV(商品名：开蒲兰，比利时优时比制药有限公司生产，规格每片0.25 g)治疗，起始剂量8.33～23.80 mg·kg-1·d-1，每周增加上述剂量1次，分2次服用，维持量为20.00～50.00 mg·kg-1·d-1。VPA剂量15.00～40.00 mg·kg-1·d-1，分2次口服，两组患儿均一样。

1.2.2 效果评定 (1)临床疗效评价：完全控制为痉挛样发作完全缓解；显效为发作频率减少大于或等于75%；有效为发作频率减少大于或等于50%；无效为发作频率减少小于50%。总有效率指完全控制、显效、有效的病例数占总例数的百分比。(2)智能发育评价：采用Gesell婴幼儿发育检查量表[4]测定发育商(development quotient,DQ)，由专职人员经培训合格者完成。(3)安全性评价：所有患儿治疗开始时检查血、尿常规、肝、肾功能、体质量等。3个月后复查，3种评价均采用盲法原则。

2 结 果

2.1 两组患儿临床疗效比较 治疗3个月后，TPM组的完全控制率为26.32%(5/19)，LEV组为21.05%(4/19)，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.46，P=0.703)；TPM组总有效率为84.21%(16/19)，LEV组为78.95%(15/19)，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.75，P=0.676)，见表1。

表1 两组患儿临床疗效比较[n(%)，n=19]

2.2 两组患儿DQ值比较 两组患儿治疗3个月后，TPM组DQ值与治疗前比较，差异无统计学意义(t=0.221，P=0.827)；LEV组患儿的DQ值较治疗前明显提高(t=2.135，P=0.047)，与TPM组治疗后比较，差异有统计学意义(t=2.136，P=0.040)，见表2。

表2 两组患儿DQ值比较，分)

2.3 两组患儿不良反应比较 TPM组中5例患儿出现不良反应，表现为食欲缺乏、体质量减轻、嗜睡、倦困等，以上不良反应随治疗时间延长自行消失。LEV组中有4例患儿出现不良反应，表现为恶心、食欲缺乏、烦躁等，以上症状轻微，随着用药时间延长，症状逐渐好转。两组患儿无因不良反应停药，均未见血、尿常规，肝、肾功能等异常。

3 讨 论

IS是一种严重的癫痫性脑病，不但痉挛样发作难以控制，而且严重影响患儿的智能发育[5]。研究证明，联合用药治疗IS的有效率明显高于单药治疗[6]，多数IS通过合理用药，可以控制患儿的临床发作，但是智能发育恢复正常的患儿为7.70%～16.00%，而严重智能缺陷发生率为50.00%[7]。近年来随着新型有效抗癫痫药物的临床应用，IS临床发作控制率逐渐升高，但有学者发现，部分痉挛控制者中智能发育并未得到平行的改善，IS患儿的智能损害仍将会持续[8]，所以对于IS患儿智能发育的评估也是检测治疗方案的标准之一。

VPA是目前最常用的新型广谱抗癫痫药，其作用机制与增加脑内γ-氨基丁酸(GABA)水平有关，改善脑神经GABA传递功能，抑制GABA能神经元对GABA的再吸收，增加突触间GABA的浓度[9]；此外，VPA还抑制Na+通道，减弱T型Ca2+电流，从而降低神经元兴奋性。目前VPA为大多数儿童癫痫类型的首选用药[10]。

TPM作为新型的抗癫痫药物，其作用机制主要是[11]：(1)可抑制电压依赖的Na+通道，影响动作电位的产生，从而干扰神经元反复性和持续性的放电；(2)激活γ-氨基丁酸(GABA)受体，增加GABA的浓度，并保护其不被苯二氮卓类拮抗药所影响；(3)阻滞海人藻酸亚型谷氨酸受体，减少动作电位数量，缩短神经元放电时间；(4)在Ca2+通路中促使非L型电压门控通路产生电流，并抑制L型电压门控通路产生电流，从而治疗癫痫。由于其具有吸收迅速、蛋白结合率低及生物利用率高等优点，且与其他抗癫痫药物联合使用时相互影响小，在临床上已被广泛用于儿童及成人。本研究中，TPM组总有效率为84.21%，与报道的总有效率为78%～90%相似[12]。不良反应与LEV组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明该药安全性较好。但其对IS患儿的智能发育并无明显改善作用，(1)可能因为用药时间短，IS患儿的智能发育恢复较慢；(2)患儿的痉挛发作虽得到了一定控制，但TPM本身对认知的影响进一步损害了患儿的智能发育[13]。

LEV属于吡咯酮衍生物，与传统抗癫痫药作用机制不同，其对Na+通道或T型Ca2+无影响，不与兴奋性或抑制性神经递质受体结合，也不影响GABA转氨酶或谷氨酸脱羧酶活性或第二信使系统，而是通过与中枢神经的突触囊泡蛋白SV2A结合，从而调控突触囊泡内的神经递质释放，阻止神经元间的神经传导而发挥抗癫痫作用[14]。LEV具有起效快、生物利用率高、蛋白结合率低、不经肝脏代谢、不参与血浆内电解质平衡、无明显药物相互作用，不影响卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英钠、拉莫三嗪和加巴喷丁等血药浓度等优点[15]。

TPM组总有效率为84.21%，LEV为78.95%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，亦未见严重不良反应及实验室结果的异常变化，但LEV组患儿在治疗3月后的智能发育，与治疗前和TPM组相比都有较明显的改善，考虑与其作用机制有关。

综述所述，LEV与TPM联合VPA治疗对控制IS患儿的痉挛发作及安全性等同，但LEV能明显改善IS患儿的智能发育，表明LEV联合VPA的治疗效果优于TPM联合VPA。由于本研究样本量少，且观察时间较短，远期疗效及安全性尚不能确定，仍需进一步研究。

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Clinical efficacy of topiramate and levetiracetam in treatment of infantile spasms*

ShengZhiqiang,ManYigang,YuanYanran

(DepartmentofChildrenRehabilitation,JiningMunicipalFirstPeople′sHospital,Jining,Shandong272011,China)

Objective To investigate the clinical effects of topiramate(TPM) or levetiracetam(LEV) combined with sodium valproate in the treatment of infantile spasms(IS) to provide the clinical basis for optimizing the medication therapy.Methods 38 children patients with IS diagnosed in our hospital from August 2011 to June 2014 were selected and divided into the TPM group(VPA combined with TPM) and the LEV group(VPA combined with LEV) according to the random number table method,19 cases in each group.The frequency of spasm onset and adverse reactions were observed in the two groups and the development quotient(DQ) was evaluated by using the Gesell development scale.Results After 3 months,the total effective rate of the TPM group for controlling the spasm onset was 84.21% and which in the LEV group was 78.95%,there was no statistically significant difference between the two groups(P>0.05).5 cases in the TPM group and 4 cases in the LEV group appeared mild adverse reactions.The DQ value in the TPM group had no statistically significant differences between before and after treatment(P>0.05),while the DQ value after treatment in the LEV group was significantly increased,which had the statistically significant difference between before and after treatment in the LEV group and between the two groups after treatment(P<0.05).Conclusion TPM and LEV have the same effect in controlling spasm onset.But LEV can significantly enhance the intelligence development of children with IS and superior to TPM in the total effect.

topiramate;levetiracetam;infantile spasms;Gesell;development quotient

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.05.018

山东省济宁市科技局项目(2013jnwk127)。 作者简介：盛志强(1983-)，医师，硕士研究生，主要从事小儿神经与康复研究。

R748

A

1671-8348(2016)05-0634-02

2015-07-27

2015-10-13)