盐酸表柔比星联合卡培他滨片治疗三阴性乳腺癌患者的临床效果及对血清OPN、VEGF-C的影响

徐丹英，袁雁，李福明

(浙江省嘉兴市第二医院 普外科，浙江 嘉兴 314000)

盐酸表柔比星联合卡培他滨片治疗三阴性乳腺癌患者的临床效果及对血清OPN、VEGF-C的影响

徐丹英Δ，袁雁，李福明

(浙江省嘉兴市第二医院 普外科，浙江 嘉兴 314000)

目的 盐酸表柔比星联合卡培他滨片治疗三阴性乳腺癌患者的临床效果及对血清骨桥蛋白(osteopontin，OPN)及血管内皮生长因子-C(vascular endothelial growth factor C，VEGF-C)的影响。方法 选取确诊三阴性乳腺癌患者80例，随机分成2组，每组40例。对照组给予表柔比星治疗，联合组在对照组的基础上联合卡培他滨片治疗，21 d一个疗程，治疗4个疗程。检测治疗前后血清OPN及VEGF-C水平，观察其临床疗效及不良反应事件。结果 与治疗前比较，2组血清OPN及VEGF-C水平均降低(P<0.05)；与对照组比较，联合组血清OPN及VEGF-C水平均较低(P<0.05)，临床疗效较高(P<0.05)，不良反应率较低(P<0.05)。结论 卡培他滨片联合表柔比星能有效治疗三阴性乳腺癌，且显著降低血清OPN及VEGF-C水平，安全性高。

三阴性乳腺癌；卡培他滨；表柔比星；骨桥蛋白

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，在妇女恶性肿瘤中仅次于子宫癌，已成为威胁妇女健康的主要病因。近十几年来，我国乳腺癌发病率逐年升高，已居女性恶性肿瘤的首位[1]，发病年龄也趋于年轻化。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progestin receptor，PR)及人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)均阴性的乳腺癌[2]。TNBC占全部乳腺癌的10%～20%[3]，是乳腺癌中较特殊的病理类型，临床具有侵袭性及高复发率、死亡率特点，且预后较差。因此，TNBC已成为国内外乳腺癌研究的新焦点。因TNBC的病理特殊性，目前临床主要治疗手段为化疗，常用的药物有紫杉烷类及蒽环类抗生素等。本文将卡培他滨片联合表柔比星对TNBC患者进行治疗，观察血清骨桥蛋白(osteopontin，OPN)及血管内皮生长因子-C(vascular endothelial growth factor C，VEGF-C)水平的变化，为其治疗提供新途径，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月～2015年12月在浙江省嘉兴市第二医院乳腺科确诊的80例女性乳腺癌患者，依据随机数字表法分为联合组和对照组。联合组40例，平均年龄(48.8±5.9)岁，绝经3例；病理分型：浸润性导管癌14例，腺癌16例，髓样癌10例；脏器转移：肺转移10例，骨转移17例、淋巴结转移13例。对照组40例，平均年龄(47.6±6.2)岁，绝经4例；病理分型：浸润性导管癌16例，腺癌13例，髓样癌11例；脏器转移：肺转移12例，骨转移13例、淋巴结转移15例。经本院医学伦理会审核通过，患者及家属知情同意。

纳入标准：经病理学及组织学证实均为乳腺癌；免疫学检查ER、PR、HER-2均为阴性；存在可测量的乳腺肿瘤病灶，大小在2.4～4.9 cm；预计生存期≥6月；复发转移者近期未予肿瘤治疗。

排除标准：合并其他原发性恶性肿瘤病史者；不能耐受卡培他滨片及表柔比星者；妊娠及即将妊娠者；合并严重的肝肾功能不全者；合并严重全身性疾病及心、脑、肺等重要脏器功能障碍者；依从性差，不能配合完成研究者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：对照组给予注射用盐酸表柔比星[辉瑞制药(无锡)有限公司，国药准字H20000496]治疗，具体用量：表柔比星70 mg/m2+0.9%氯化钠注射液100 mL于第1天静滴，21 d为1个疗程；联合组在对照组表柔比星基础上联合卡培他滨片(上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024) 治疗，具体用量：卡培他滨片每天2500 mg/m2，分早晚饭后30 min口服，连服14 d，休息7 d，21 d为1个疗程。2组患者均连续治疗4个疗程。

1.2.2 观察指标

① 血清指标： 2组患者均在治疗前、治疗后晨起空腹采肘静脉血5 mL，4 ℃ 3 000 r/min离心20 min，收集上层血清于试管中。血清骨桥蛋白(osteopontin，OPN)及血管内皮生长因子-C(vascular endothelial growth factor C，VEGF-C)水平采用ELISA双抗体夹心法测定，试剂盒由上海广锐生物科技有限公司生产，严格按说明书进行操作。

② 疗效评价：完全缓解，乳腺肿瘤病灶消失，且持续时间>4周；部分缓解，乳腺肿瘤病灶的最大直径总和减少≥50%，持续时间>4 w，且未新发乳腺肿瘤病灶；稳定，乳腺肿瘤病灶的最大直径总和减少<50%，持续时间>4 w，无新发乳腺肿瘤病灶；恶化，乳腺肿瘤病灶最大直径总和有所增加或新发乳腺肿瘤病灶。治疗有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。

③ 不良反应事件：观察记录在服药过程中出现的任何不良反应事件并及时给予对症处理。不良反应事件主要存在非血液毒性(恶心、呕吐，腹泻，乏力，手足综合征，肝功能损害)、血液毒性(白细胞降低，中性粒细胞降低，贫血)及心脏毒性。

2 结果

2.1 血清OPN及VEGF-C水平变化 与治疗前比较，2组OPN、VEGF-C水平均降低(P<0.05)；与对照组比较，联合组OPN、VEGF-C水平均较低(P<0.05)。见表1。

表1 2组血清OPN及VEGF-C水平变化Tab.1 Comparison of serum OPN and VEGF-C levels between two ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.2 临床疗效比较 经4个疗程治疗后，联合组治疗有效率为77.5%，与对照组45.0%比较，差异有统计学意义(χ2=8.90，P<0.05)。见表2。

表2 2组临床疗效比较[n(%)]Tab.2 Comparison of efficacy between two groups[n(%)]

#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 不良反应 本研究未出现因不良反应而死亡的患者，联合组血小板减少8例，中性粒细胞降低8例，贫血7例、及心脏毒性2例，共25例；对照组血小板减少14例，中性粒细胞降低12例，贫血11例、及心脏毒性2例，共39例，2组不良反应比较存在明显差异(χ2=15.31，P<0.05) ，予对症处理后可缓解。

3 讨论

随着乳腺癌基因型的深入研究，三阴性乳腺癌(TNBC)越来越受到人们的关注，由于缺乏孕激素、激素及人表皮生长因子受体，故不能应用内分泌及曲珠单抗靶向等治疗手段，患者预后普遍较差。关于TNBC化疗仍是重要的治疗方法，但目前尚缺乏统一的标准方案。蒽环类药物是最常用、广谱和有效的抗肿瘤药物[4]，其中表柔比星(epirubicin, EPI)是一种常用的细胞周期非特异性蒽环类药物。EPI 作用机制：直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成[5]，从而抑制肿瘤细胞的增值。此外，EPI 可抑制拓扑异构酶Ⅱ的生物活性，发挥抗肿瘤的作用。卡培他滨片是一种口服氟尿嘧啶(5-FU)前体药物[6]，经胸苷磷酸酶转化为氟尿嘧啶杀伤肿瘤细胞，成为新一代的肿瘤选择性靶向药物。本研究中，经4个疗程治疗后，联合组治疗有效率显著高于对照组(P<0.05)；在不良反应事件中未出现死亡患者，2组在恶心、呕吐，腹泻，乏力，手足综合征，肝功能损害等非血液毒性比较无差异性，而血液毒性及心脏毒性不良反应事件，存在明显差异(P<0.05)。结果表明，卡培他滨片联合表柔比星治疗TNBC具有较好的临床疗效，且不良反应少，安全性高，与罗莉等[7]报道结果一致。

OPN是一种分泌性磷酸化糖蛋白[8]，参与多种肿瘤的发生、发展、转移及预后。研究表明，OPN与乳腺癌的浸润、转移密切相关，其可作为一项有意义的血清标志。OPN生物功能通过以下信号转导途径来完成[9]：①整合素途径；②BRCA1途径；③NF-κB途径；④CD44途径。OPN在乳腺癌组织中阳性表达率较高，且浓度越高，患者生存期越短,并易发生体内脏器转移。研究结果显示，联合组与对照组比较，患者血清OPN水平较低(P<0.05)，表明卡培他滨片联合表柔比星可有效降低TNBC患者血清OPN水平。因此，研究乳腺癌患者血清OPN的表达状况,可为乳腺癌的诊断、治疗提供新的方向。VEGF-C是肿瘤淋巴管生成中最重要的调控因子[10]，而淋巴转移是肿瘤细胞转移扩散重要的方式。有关研究表明，VEGF-C在乳腺癌淋巴管的发生及淋巴结转移中发挥重要作用[11]。因此，血清VEGF-C水平的降低对TNBC患者的预后具有关键性作用。本研究结果显示，联合组与对照组比较，患者血清VEGF-C水平较低(P<0.05)，表明卡培他滨片联合表柔比星可明显降低TNBC患者血清VEGF-C水平，抑制TNBC肿瘤细胞的淋巴转移。有研究证实，OPN与VEGF-C蛋白的表达与浸润性乳腺癌的进展有一定的相关性[12]，笔者认为联合检测血清OPN与VEGF-C可为TNBC的治疗及预后的预测提供一定的理论依据。

通过对80例三阴性乳腺癌患者的治疗及观察，发现卡培他滨片联合表柔比星是临床疗效较好的治疗方法，不良反应少，安全性高，且能显著降低患者血清骨桥蛋白及血管内皮生长因子-C水平，为三阴性乳腺癌的治疗提供新途径。联合用药的远期疗效、安全性及生存情况有待下一步的完整随访及分析，对本次结果加以证实。

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(编校：王俨俨)

Epirubicin hydrochloride combined with capecitabine tablets on serum OPN,VEGF-C and its efficacy in triple-negative breast cancer

XU Dan-yingΔ, YUAN Yan, LI Fu-ming

(Department of General Surgery, The Second Hospital of Jiaxing, Jiaxing 314000, China)

ObjectiveTo explore epirubicin hydrochloride combined with capecitabine tablets on serum levels of osteopontin (OPN), vascular endothelial growth factor C (VEGF-C) and its efficacy in the treatment of patients with triple-negative breast cancer.Methods80 cases triple-negative breast cancer were selected, randomly divided into two groups, 40 cases in each group.The control group were given epirubicin treatment, joint group on the basis of the control group were combined with capecitabine, 21 days for a course of treatment, four courses of treatment.The serum levels of OPN and VEGF-C pre- and post-treatment were detected, the efficacy and adverse reactions were observed.ResultsCompared with before treatment, the serum levels of OPN and VEGF-C in two groups were lower post-treatment(P<0.05).Compared with control group, the OPN and VEGF-C levels in joint group were lower (P<0.05), the efficacy was higher and the adverse reaction was lower (P<0.05).ConclusionThe epirubicin hydrochloride combined with capecitabine tablets could reduce serum OPN and VEGF-C levels in the treatment of patients with triple-negative breast cancer, with high security.

triple-negative breast cancer; capecitabine; epirubicin; osteopontin

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.035

徐丹英，通信作者，女，本科，主治医师，研究方向：乳腺疾病的诊治，E-mail：docxdy@163.com。

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