应用硼替佐米为主方案对多发性骨髓瘤患者β2-MG、CRP及OPG的影响

单浩，夏守慧，周芸，杨伟平

(解放军第九八医院 检验科，浙江 湖州 313000)

应用硼替佐米为主方案对多发性骨髓瘤患者β2-MG、CRP及OPG的影响

单浩Δ，夏守慧，周芸，杨伟平

(解放军第九八医院 检验科，浙江 湖州 313000)

目的 探讨多发性骨髓瘤患者应用硼替佐米为主方案对血清β2-微球蛋白(β2-MG)、C反应蛋白(CRP)及护骨素(OPG)水平的影响。方法 收集解放军第九八医院收治的多发性骨髓瘤患者46例，随机分为对照组和实验组，每组各23例，分别给予相应的治疗，治疗结束后，对所有患者的血清β2-MG、CRP、OPG、乳酸脱氢酶(LDH)、白细胞介素-6(IL-6)、骨特异性碱性磷酸酶(BALP)水平进行检测。结果 治疗后，与对照组比较，实验组患者的血清β2-MG、LDH水平较低 (P<0.05)，血清CRP、IL-6水平较低(P<0.05)，血清OPG、BALP水平较高(P<0.05)。实验组患者的总有效率较对照组明显升高(P<0.05)。结论 硼替佐米为主方案能够显著降低多发性骨髓瘤患者血清β2-MG、LDH、CRP及IL-6水平，提高血清OPG、BALP水平，减轻骨损害，改善患者预后。

硼替佐米；多发性骨髓瘤；β2-微球蛋白；C反应蛋白；护骨素

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)也称为浆细胞骨髓瘤，是一种恶性异质性浆细胞病，属于B细胞淋巴瘤的范围，是血液系统常见的恶性肿瘤[1]，以浆细胞异常增生和分泌大量单克隆免疫球蛋白或本周氏蛋白为特征。资料显示，本病世界范围内发病率为每年(1/10～5/10)万，在西方国家，发病率大约占所有恶性肿瘤的1%，占血液系统恶性肿瘤的10%[2]，而我国的发病率约为(1/10～2/10)万，仅次于急性白血病，位居血液系统恶性肿瘤发病率的第2位[3]，且有逐年增长的趋势。MM好发于老年人，具有完全缓解率低，耐药率高，易复发的特点，如治疗不及时，进展期患者的中位生存期仅为6个月，严重影响患者生命。因此，及时采取合理有效的治疗方法尤为重要。对于MM的治疗，目前临床上主要有化疗、造血干细胞移植两种方式，但是，造血干细胞移植成功率低、复发率高，所以，仍以联合化疗为主。含有长春新碱的VAD化疗方案是治疗MM的经典方案，具有较强的杀伤肿瘤细胞的作用，但是，其对于延长患者生存期并无确切效果。硼替佐米是一种蛋白酶抑制剂，对多种类型的癌细胞具有细胞毒性，有研究显示，硼替佐米联合地塞米松为主的化疗方案治疗初治MM起效快，总体反应率与完全缓解率高[4]。因此，本研究通过观察治疗前后患者血清β2-微球蛋白、C反应蛋白、OPG等水平的变化，探讨硼替佐米为主方案对多发性骨髓瘤患者的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集解放军第九八医院2014年5月～2015年5月的确诊为多发性骨髓瘤的患者46例。其中男性26例，年龄35～80岁，平均(54.1±7.4)岁；女性20例，年龄36～78岁，平均(56.3±7.5)岁。其中IgA型22例，IgM型8例，IgG型6例，轻链型8例，不分泌型2例。根据多发性骨髓瘤国际分期标准(ISS)：Ⅰ期4例，Ⅱ期14例，Ⅲ期28例。诊断及排除标准：①诊断依据根据2011年中国医师协会血液科医师分会等制订的《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2011年修订)》关于多发性骨髓瘤的诊断标准[5]，并经病理学检查确诊；②排除标准：非首次治疗或治疗后复发的患者；年龄<10岁；合并其他血液系统疾病、恶性肿瘤；合并严重的心、肝、肾等器官功能衰竭；对研究中所涉及药物不能耐受；病历资料不完整的患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗及分组方法：所有患者随机分为实验组和对照组，各23例患者，2组患者的性别、年龄、病理分型、病情分期等一般临床资料无明显差异，具有可比性。所有患者常规给予保肝、护胃、止吐等支持治疗。在此基础上，对照组患者采用VAD方案治疗，给予注射用硫酸长春地辛(黄石飞云制药有限公司，国药准字H20044956)4 mg，静滴，d1；给予盐酸多柔比星脂质体注射液(上海复旦张江生物医药股份有限公司，国药准字H20084432)10 mg/d，静滴，d1～d4；给予地塞米松磷酸钠注射液(华中药业股份有限公司，国药准字H42021493)20 mg/d，静滴，d1～d5、d8～d12、d17～d20；实验组患者采用BAD方案治疗，给予注 射用硼替佐米(美国 Janssen-Cilag International N.V.，H20100303)13 mg/m2，静推d1、d4、d8、d11；给予盐酸多柔比星脂质体注射液10 mg/d，静滴，d1～d4；给予地塞米松磷酸钠注射液20 mg/d，静滴，d1～d5、d8～d12、d17～d20。28 d为1个治疗周期，2组患者均治疗4个周期。

1.2.2 血清指标采集：治疗前后，所有研究对象均采集空腹静脉血5 mL，通过离心机分离血清，采用日立7600全自动生化分析仪检测血清中β2-微球蛋白(β2-MG)和C反应蛋白(CRP)水平，方法均为免疫比浊法，β2-MG试剂厂家为浙江夸克生物技术有限公司, CRP试剂厂家为日本一化;通过速率法检测血清乳酸脱氢酶(LDH)水平；采用BIOBASE1000全自动酶免分析系统，严格按照试剂盒说明操作，通过酶联免疫分析法(ELISA)检测血清中白细胞介素-6(IL-6)、护骨素(OPG)、骨特异性碱性磷酸酶(BALP)水平。

1.2.3 临床疗效评价：治疗后，采用欧洲骨髓移植协作组(EBMT)关于MM的疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、接近完全缓解(nCR)、部分缓解(PR)、轻微缓解(MR)、病情无变化(NC)、疾病进展(PD)，总有效率=(CR+nCR+PR+MR)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 治疗前后2组患者血清β2-MG、LDH水平比较 治疗后2组患者的血清β2-MG、LDH水平与治疗前比较均明显降低，与对照组比较，实验组患者的血清β2-MG、LDH水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后2组患者血清β2-MG、LDH水平比较Tab.1 Comparison of serum levels of β2-MG,LDH between two groups pre- and post-treatment(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.2 治疗前后2组患者血清CRP、IL-6水平比较 治疗后2组患者的血清CRP、IL-6水平与治疗前比较均明显降低，与对照组比较，实验组患者的血清CRP、IL-6水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组患者血清CRP、IL-6水平比较Tab.2 Comparison of serum levels of CRP，IL-6 between two groups pre- and post-treatment(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 治疗前后2组患者血清OPG、BALP水平比较 治疗后2组患者的血清OPG、BALP水平与治疗前比较均明显升高，与对照组比较，实验组患者的血清OPG、BALP水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后2组患者血清OPG、BALP水平比较Tab.3 Comparison of serum levels of OPG，BALP between two groups pre- and post- treatment(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.4 2组患者的临床疗效比较 治疗后，实验组患者的总有效率为82.61%，明显高于对照组(52.17%)，差异有统计学意义(χ2=4.8473，P=0.028)。见表4。

表4 2组患者的临床疗效比较[n(%)]Tab.4 Comparison of efficacy between two groups[n(%)]

#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group

3 讨论

近年来，我国多发性骨髓瘤患者的发病率及死亡率随着人口老龄化程度的加深而逐年增加，给患者生命造成很大威胁。多发性骨髓瘤的病因尚不明确，遗传、病毒感染、慢性抗原刺激、电离辐射等危险因素可能与MM的发病关系密切[6]。MM起病较缓，早期症状不明显，病情发展可出现骨痛、骨骼变形及病理性骨折、贫血、肾功能不全、高黏滞综合征、淀粉样变等表现[7]，严重威胁患者生命。MM目前仍无法治愈，临床治疗的主要目的是改善临床症状，提高完全缓解率，减少复发，并最终延长生存期。有报道称，MM目前的治疗仍是以全身联合化疗方案为主[8]，但传统的化疗药物及方案的完全缓解率较低，临床效果并不理想。硼替佐米是新型的可逆性蛋白酶体抑制剂[9]，能够抑制多种蛋白质的降解，调控信号转导，同时抑制肿瘤生长相关的信号传导途径，从而促进肿瘤细胞凋亡；还能抑制血管新生相关细胞因子的表达，使肿瘤细胞和基质之间的粘附力下降，从而发挥抗肿瘤作用。曾有研究显示，硼替佐米联合地塞米松能够有效的治疗初发或难治性MM，而且安全性较高[10]。本研究通过观察治疗前后血清β2-MG、CRP、OPG等指标水平的变化，研究硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者的作用机理。

本研究结果发现，实验组患者的血清β2-MG、LDH水平低于对照组(P<0.05)，证实了硼替佐米为主的治疗方案能够改善MM患者预后。β2-MG是一种小分子球蛋白[11]，主要由淋巴细胞、血小板以及多形核白细胞产生，能够与细胞表面人类淋巴细胞抗原分离，在血液、尿液唾液等体液中广泛存在。在正常情况下，β2-MG的合成量较为恒定，血液中含量也较稳定，其99.9%在近端肾小管吸收破坏，而当MM发生时，肿瘤相关的淋巴细胞增殖活跃，血清β2-MG水平上升；LDH属于糖酵解酶，能够反映细胞代谢状态，MM发生时，细胞代谢紊乱，血清LDH含量增加。曾有报道认为，血清β2-MG与LDH的含量能够判断MM患者的病情以及预后[12]。

CRP、IL-6均为炎症反应相关的因子，IL-6 为MM细胞的生长因子，能够促进MM细胞增殖，刺激CRP分泌[13]。而CRP是一种急性时相反应蛋白，主要由肝细胞合成，可以参与炎症反应，是机体非特异性免疫的一部分，有研究表明，血清CRP水平与肿瘤的临床分期以及浸润、转移有关[14]，能够反映MM患者病情进展程度。本研究结果显示，实验组患者的血清CRP、IL-6水平低于对照组(P<0.05)，表明硼替佐米为主的治疗方案能够抑制MM患者病情进展。

OPG是来源于成骨细胞的分泌糖蛋白，具有抑制骨破坏和吸收的作用，对骨的完整性具有保护作用。在MM发生过程中，可以分泌各种细胞因子，作用于成骨细胞和破骨细胞，增强破骨细胞活性，同时抑制成骨细胞，使得OPG生成减少，无法保护破骨细胞造成的骨损害。有研究认为，MM患者的OPG水平降低幅度与骨损害的程度关系密切[15]。BALP由成骨细胞分泌，是骨形成的敏感指标。本研究结果显示，实验组患者的血清OPG、BALP水平高于对照组(P<0.05)，表明硼替佐米为主的治疗方案能够减轻MM造成的骨损伤。实验组患者的总有效率为82.61%，明显高于对照组(52.17%)(P<0.05)，表明硼替佐米为主的治疗方案治疗MM患者的临床疗效良好。

本实验通过对46例MM患者血清β2-MG、LDH、CRP、IL-6、OPG、BALP水平进行检测分析，证实了硼替佐米为主方案能够显著降低MM患者血清β2-MG、LDH、CRP及IL-6水平，提高血清OPG、BALP水平，减轻骨损害，改善患者预后，具有较好的临床疗效。在下一步研究中，本课题组将进行安全性方面研究，为硼替佐米更好地应用于临床提供依据。

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(编校：王俨俨)

Effect of bortezomib based regimen on serum levels of β2-MG, CRP and OPG in patients with multiple myeloma

SHAN HaoΔ, XIA Shou-hui, ZHOU Yun, YANG Wei-ping

(Department of Laboratory,The PLA 98th Hospital, Huzhou 313000, China)

ObjectiveTo analyse the effect of bortezomib based regimen on serum levels of β2- microspheres(β2-MG), C reactive protein (CRP)and osteoprotegerin (OPG) in patients with multiple myeloma.Methods46 patients who were diagnosed with multiple myeloma in our hospital were collected. All patients were randomly divided into experimental group and control group,23 cases in each group, corresponding treatment were given respectively, after the treatment, the serum levels of β2-MG, CRP, OPG, lactate dehydrogenase (LDH), interleukin -6 (IL-6) and bone specific alkaline phosphatase (BALP) were detected in all patients.ResultsAfter treatment, compared with control group, the serum levels of β2-MG,LDH were lower in the experimental group,and the difference was statistically significant (P<0.05); the serum levels of CRP,IL-6 were lower in the experimental group (P<0.05); the serum levels of OPG,BALP were higher in the experimental group (P<0.05); the total efficiency was significantly higher in the patients of the experimental group (P<0.05).ConclusionThe bortezomib based regimen could significantly reduce the serum levels of β2-MG,LDH,CRP and IL-6 in patients with multiple myeloma，improve serum OPG,BALP levels, reduce bone damage and improve prognosis of patients, and have better clinical curative effect.

bortezomib; multiple myeloma; β2- microspheres; C reactive protein; osteoprotegerin

单浩,通信作者，男，本科，主管技师,研究方向：临床生化及肿瘤免疫学检验，E-mail：danhaolpi@163.com。

R733.3

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.18