补肾化瘀法联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的疗效

李云辉，崔鸿峥

(辽宁医学院附属第三医院 中医科，辽宁 锦州 121000)

补肾化瘀法联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的疗效

李云辉，崔鸿峥Δ

(辽宁医学院附属第三医院 中医科，辽宁 锦州 121000)

目的 对补肾化瘀法联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床疗效进行评价。方法 将辽宁医学院附属第三医院中医科2011年1月～2015年1月收治的120例多发性骨髓瘤患者分为2组，其中对照组采用VAD方案(长春新碱+多柔比星+地塞米松)，观察组在对照组基础上使用补肾化瘀法联合沙利度胺治疗，4周为1个疗程。结果 经过治疗后，观察组患者治疗总有效率为75%，显著高于对照组的60%(P<0.05)。与对照组比较，观察组M蛋白、骨髓浆细胞、破骨细胞显著降低，成骨细胞显著升高(P<0.05)。观察组患者生活质量KPS评分提高率显著高于对照组(70.00% vs. 51.67%，P<0.05)。在肾功能(血肌酐、尿素氮)和不良反应评估上，观察组患者较对照组所受化疗的影响更小(P<0.05)。结论 补肾化瘀法联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床疗效更为显著，并且具有不良反应较少和治疗后患者的生活质量较高的优点。

补肾化瘀法；沙利度胺；多发性骨髓瘤；VAD方案；临床疗效

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种由于骨髓内浆细胞异常增生而产生的恶性肿瘤，属于B淋巴细胞淋巴瘤范畴。据统计，MM的临床发病率大约占造血系统癌症发病率的10%[1]。MM具有病程短，致死率高，治疗费用低等特点。目前临床多采用化疗法治疗MM，但是该病的瘤细胞增殖概率较低，对化疗并不敏感，易产生耐药性，因此常规化疗的治疗效果不显著[2]。现代药效研究[3]证明，活血类中药可改善血液动力学、血液流变学及微循环。降低毛细血管通透性，减少炎性渗出，抑制纤维细胞产生胶原，调节体液免疫和细胞免疫，提示补肾化瘀解毒法具有促进骨髓造血、调节免疫、抗肿瘤作用。本院近年来采用补肾化瘀法联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤，疗效显著，不仅能减轻患者化疗的不良反应，还能显著提高患者的生活质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取辽宁医学院附属第三医院中医科2011年1月～2015年1月收治的120例多发性骨髓瘤患者，随机分为对照组和观察组，每组60例。观察组：男24例，女36例，年龄44～65岁，平均年龄(51.8±5.2)岁，病例初治50例，复发10例；对照组：男25例，女35例，年龄43～65岁，平均年龄(51.3±5.6)岁，病例初治48例，复发12例。采用Durie-Salmon (DS)分期体系和国际分期体系(ISS)对所有患者进行分期[4]，观察组Ⅰ期15例、Ⅱ期18例、Ⅲ期18例、ⅢA期3例、ⅢB期6例，对照组Ⅰ期12例、Ⅱ期21例、Ⅲ期15例、ⅢA期6例、ⅢB期6例。2组患者一般资料间差异无统计学意义。

① 诊断标准：西医诊断标准[5]：参考2007年第三版《血液病诊断及疗效标准标准制订多发性骨髓》制定西医诊断标准，组织活检为浆细胞瘤；骨髓内浆细胞增多>30%；M成分：伴有IgG>3.5 g/dL或IgA>2.0 g/dL或尿轻链排泄>1.0 g/24 h。中医诊断标准：1999年《新编常见恶性肿瘤诊治规范》[6]制定中医诊断标准，主症：病理性肿块，典型涩脉或无脉；痛有定处(或久痛，针刺性疼痛或不喜按)；舌质暗或有瘀斑，瘀点，皮肤黏膜瘀斑，脉络淤血，肌肉甲错。次症：肢体麻木；脉迟或沉旋。

② 纳入及排除标准：纳入标准：符合多发性骨髓瘤的西医诊断标准；中医辨证符合肾虚血瘀证；年龄在18～65岁；预计生存期大于6个月的患者；签署知情同意书。排除标准：心、肝、肾等重要脏器严重损害者；药物过敏者；妊娠或哺乳期妇女；精神病患者；不配合治疗，包括拒服药物，不愿服中药，以及未按规定服药者；资料缺失,无法判断疗效者等影响疗效或安全性判断者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：对照组采用VAD治疗方案(长春新碱，多柔比星，地塞米松)，第1～4天均采用长春新碱(广州白云山明兴制药有限公司，国药准字H44022399)静脉点滴，使用剂量为0.5 mg，同时静脉点滴多柔比星(山西普德药业股份有效公司，国药准字H14023143)10 mg/m2;在治疗后的1～4，9～12，17～20 d采用地塞米松30～40 mg(必康制药江苏有限公司，国药准字H32020428)静脉点滴，4周为1个疗程。

观察组在上述治疗的基础上给予补肾化瘀法联合沙利度胺治疗。沙利度胺(苏州长征-欣凯制药有限公司，国药准字H20100186)，2次/天，每次服用剂量100 mg，在治疗后的1～4，8～11 d服用。补肾化瘀法配方以菟丝子20 g，补骨脂15 g，骨碎补15 g，杜仲15 g，熟地15 g，续断15 g，莪术10 g,乳香10 g，知母10 g，随症加减，每天2剂，水煎，早晚2次，4周为1个疗程。2组在治疗2个疗程后进行疗效评价。

1.2.2 实验室检查：骨髓浆细胞，破骨细胞及成骨细胞计数：以髂前上棘后上方1～2 cm处为穿刺点，抽取患者骨髓，置入低糖DMEM培养基并吹打成细胞悬液，常规进行培养及代培养，以碱性磷酸酶鉴定骨细胞。成骨细胞分化成熟后，按碱性磷酸酶试剂盒(南京建成生物有限公司)说明书进行操作获得成骨细胞，置于玻片进行计数统计。以抗酒石酸酸性磷酸酶染色进行破骨细胞染色鉴定破骨细胞，再以TRAP染色，以不同浓度含药血清稀释48 h后，再次进行染色后置于玻片进行计数统计。取抽取骨髓液1滴置于载玻片并推成薄血片，干燥后以瑞氏姬姆萨复合染色法进行染色镜检，计数100～200个白细胞，按其形态分类，并求出骨髓浆细胞百分率。

标本采集：于清晨，采集患者空腹血液4 mL，离心分离血清后平均分为2份，立即进行检测。尿素氮及肌酐检测：取血液标本2 mL常规稀释后置于日产Olympus AU640全自动生化分析仪进行测定，肌酐检测试剂为酶法试剂盒，由北京利德曼公司生产，血清尿素氮测定试剂盒为尿素氮检测试剂盒，由上海酶联生物有限公司生产。

M蛋白测定：采用Western blot进行检测M蛋白含量的检测，具体操作如下：取血液标本2 mL，提取细胞总蛋白，BCA 法测定蛋白浓度。取 50 μg样品煮沸变性后进行 SDS-PAGE 电泳(5%的浓缩胶和10%的分离胶)，转膜，5%的脱脂奶粉 37 ℃ 封闭 1 h，加抗体M蛋白，阳性对照用 β-actin 单克隆抗体，4 ℃孵育过夜，洗膜，加辣根过氧化物酶标记的相应二抗稀释液(1:3 000) 37 ℃ 孵育 1 h，ECL 法显影，分析条带灰度值。实验重复 3 次，以目的条带与 β-actin 条带的灰度比值来表示蛋白相对表达量。M蛋白试剂盒(上海通蔚生物蛋白试剂有限公司，S10910074)，均取空腹静脉血3 mL，吸入加入抗凝剂的试管中，摇匀后使用全自动生化分析仪(日本东芝，型号 TBA-120) 检测。

1.2.3 观察指标：比较2组患者临床疗效，骨髓浆细胞比例，破骨细胞及成骨细胞计数，2组患者M蛋白，生活质量，不良反应等指标。

1.2.4 疗效判定：疗效判定标准参考《中国多发性骨髓瘤诊治指南》[5]，主要包括以下几项：①完全缓解(complete response，CR)：治疗后，患者血和尿中M蛋白完全消失，软组织浆细胞瘤消失或2个最大直径之积缩小≥50%，骨髓检查浆细胞的比例≤5.0%，溶骨损害在数量和范围上没有增加，同时其他显示疾病进展的指标证据没有出现；②非常好的部分缓解(very good partial response，VGPR)：患者治疗后血液中M蛋白降低≥90%，同时24 h尿液中M蛋白<100 mg；③部分缓解(paritial response，PR)：治疗后，患者血清中M蛋白下降≥50%,24 h尿中M蛋白下降90%或<200 mg/24 h，软组织浆细胞瘤体积缩小≥50.0%，溶骨病变在数量和范围上没有增加；④疾病进展(progressive disease，PD):治疗后，患者血清中M蛋白的升高绝对值增加到5 g/L,24 h尿M蛋白升高绝对值增加200 mg，骨髓浆细胞比例的增加绝对值须≥10%，软组织浆细胞瘤体积和溶骨病变在数量和范围上较治疗前增大，出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤，出现新的不明原因的高钙血症。根据疗效标准计算总有效率，公式如下：总有效率(overall response rate，ORR)=(CR+VGPR+PR)/总例数×100.00%。

1.2.5 生活质量评定(KPS评分)：参照《中药新药临床研究指导原则》[7]，患者治疗后KPS评分较治疗前减少≥10分降低，增加≥10分为提高，而增加或减少的分值<10分为稳定。

1.2.6 不良反应观察：参考WHO在1992年发布的《抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准》进行评价。主要包括：①血液系统：检查发现红细胞、白细胞、血小板数量均减少；②消化道反应：恶心，呕吐等；③心功能：面色苍白、呼吸浅弱、脉搏细速、血压下降等，患者可快速陷入休克，因大出血死亡。患者呈现休克，诉胸痛，呼吸急促，心率快，心音弱，脉率快，脉量小，血压低，颈静脉怒张，静脉压升高；④神经系统：外周神经毒性的药物可引起患者嗜睡和昏迷，共济失调，大脑识别缺损等；⑤肾功能：腰痛，尿色改变，尿量有变化，可多可少：间尿量增加，患者感觉起夜的次数比以前多，有的还会发现尿里的泡沫比以前多，眼睑或下肢水肿；有的甚至出现贫血和高血压；有的出现非特异性表现，如乏力、食欲减退等。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 对照组治疗总有效例数为36例，总有效率为60%，观察组治疗总有效为45例，总有效率为75%，观察组患者治疗后的总有效率显著高于对照组(χ2=5.714，P=0.017)。见表2。

表2 2组患者治疗后总有效率比较

2.2 2组骨髓浆细胞、破骨细胞及成骨细胞计数的比较 治疗后，观察组与对照组患者浆细胞计数明显下降，成骨细胞明显升高,破骨细胞明显下降，与治疗前比较差异均具有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，观察组浆细胞计数明显下降，成骨细胞计数明显升高，破骨细胞计数明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后破骨细胞及成骨细胞计数的比较±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 2组患者M蛋白比较 2组患者治疗前M蛋白比较差异无统计学意义。治疗后，2组患者M蛋白均显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组M蛋白明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

组别例数M蛋白治疗前治疗后对照组6071.03±46.9614.01±9.02*观察组6070.92±46.718.85±8.48*#

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.4 2组患者肾功能的比较 2组患者治疗前SCr、BUN对比差异无统计学意义。治疗后，2组患者SCr、BUN显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者SCr、BUN显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者治疗前后肾功能的比较±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.5 2组患者生活质量的比较 2组患者治疗前生活质量KPS评分差异无统计学意义。治疗后，观察组患者生活质量KPS评分提高率显著高于对照组，差异有统计学意义(70.00% vs. 51.67%，χ2=4.232，P=0.040<0.05)。见表6。

表6 2组患者生活质量KPS评分比较[n(%)]

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.6 不良反应比较 治疗后，2组患者的不良反应主要包括血液毒性、消化道反应、心脏毒性、肝功能损害、外周神经毒性，观察组上述各不良反应率显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表7。

表7 2组患者治疗后的不良反应比较[n(%)]

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

3 讨论

多发性骨髓瘤是一种进行性的肿瘤疾病，其主要特征为骨髓内浆细胞的异常增殖引起骨髓浆细胞瘤的过度生长，是一种由浆细胞瘤全身播散所引起的疾病。在我国每10万人将有2例患多发性骨髓,患者的发病年龄集中在45～65岁之间[8]。由于骨髓浆细胞增殖缓慢,生命力强,具有较强的抗凋亡能力，因此浆细胞瘤具有一定的耐药性。在临床治疗中，多次化疗患者往往不能通过常规化疗控制浆细胞的过度增殖，因此该病治愈率较低。化疗仍然是本病最常规疗法,可以缓解患者病情，提高患者的生活质量，具有一定的疗效[9]。目前MM化疗后患者的平均生存期约为3年,约25%的患者可超过5年,目前不足5%的患者存活可超过10年。虽然化疗取得一定疗效,但不能完全根治。近年来对MM的研究基础上,提出使用沙利度胺作为治疗药物，已取得一定效果[10]。

沙利度胺治疗MM的具体作用机制如下：可直接通过自由基介导的细胞DNA氧化损伤从而杀伤MM细胞,或直接诱导MM细胞的凋亡作用；通过调节黏附因子的表达水平，影响MM细胞与基质细胞间的黏附作用,抑制MM细胞的生长；抑制MM细胞生长繁殖所需细胞因子的表达，并抑制相关细胞因子的生物活性,抑制MM的细胞繁殖；影响新生血管的形成,并诱导新生血管细胞的凋亡；提高CD8+T细胞免疫相关因子的表达水平,提高患者的免疫力,增强对MM细胞的杀伤力，但单独使用沙利度胺具有一定不良反应，需要通过其他药物进行调节[11]。

中医文献中记载多发性骨髓瘤的临床表现主要以骨豁疼痛和贫血为主,认为其临床表现属于骨瘦，血虚，热劳等范畴。现代中医研究认为[12]多发性骨髓瘤主要的发病机制可为:肾虚骨枯，气虚血瘀，脾虚痰癖，邪毒伏火，脾衰内盛。中医根据邪盛正衰而治疗多发性骨髓瘤,主要采用补肾活血和清热解毒的方法。该方法配合化疗,可增加化疗敏感性,减轻化疗的不良反应。治疗应标本兼顾,以补肾益气,益精填髓,强筋健骨为本,辅以活血化癖散结。具体方药由菟丝子,补骨脂,骨碎补,杜仲,熟地,续断,莪术,乳香等组成。现代药理学研究认为[13]: 菟丝子多糖能促进透明软骨的修复,抑制破骨细胞的生存率；补骨脂可发挥抗肿瘤的作用；骨碎补可促进骨愈合；杜仲多糖具有抗癌和免疫调节的功能；熟地能促进造血等作用,在治疗白血病等多种癌症中应用广泛；乳香抑制MM细胞中STAT-3信号通路,诱导MM细胞的凋亡。在多种成份的协同作用下，补肾化瘀法可抑制骨髓瘤的生长,提高联合治疗的疗效，延长患者存活时间，提高患者的生存质量[14]。

本研究结果表明，观察组患者的总有效率(75%)高于对照组(60%)(P<0.05)；观察组组患者在治疗后的骨髓浆细胞和M蛋白均较对照组明显降低 (P<0.05)，说明补肾化瘀法联合沙利度胺的临床临床疗效高于单纯使用VAD方案；观察组患者治疗后与对照组比较，成骨细胞明显升高,破骨细胞明显下降(P<0.05), 患者成骨细胞明显升高,破骨细胞明显下降，证明观察组治疗方案可使破骨细胞明显下降,证明补肾化瘀法联合沙利度胺可明显改善骨痛症状。2组患者治疗后的肾功能比较,发现观察组对肾功能的改善优于对照组(P<0.05),表明补肾化瘀血法联合沙利度胺能够改善患者肾功能,延长患者生存期。2组治疗后不良反应及生活质量差异有统计学意义(P<0.05),观察组的血液学毒性、心脏毒性、消化道反应、肝脏功能损伤、外周神经毒性明显低于对照组(P<0.05),说明补肾化瘀血法具有一定安全性,并且可以明显降低化疗的不良反应。

综上所述,补肾化瘀法联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤具有明显的优势，但目前中医药在治疗多发性骨髓瘤方面尚不能够普及，期待进一步的临床研究为中医药在临床上的应用提供循证医学依据。

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(编校：王俨俨)

Efficacy of reinforcing kidney and removing stasis combined with thalidomide in multiple myeloma

LI Yun-hui, CUI Hong-zhengΔ

(Department of Traditional Chinese Medicine, The Third Hospital Affiliated to Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of reinforcing kidney and removing stasis combined with thalidomide in the treatment of multiple myeloma. Methods120 patients with multiple myeloma from January 2011 to January 2015 in department of traditional Chinese medicine of the third hospital affiliated to Liaoning medical university were divided into two groups. The control group

VAD program (vincristine, doxorubicin and dexamethasone), and the observation group received reinforcing kidney and removing stasis combined with thalidomide on the basis of control group. All patients received treatment for four weeks of one course. ResultsAfter treatment, the total efficiency of observation group was higher than that of control group(75% vs. 60%,P<0.05). Compared with control group, the M protein,plasmocyte count and osteoclasts count of observation group were lower, the osteoblast count of observation group was higher(P<0.05). The improvement rate of quality of life (KPS score) in observation group was higher than that in control group (70.00% vs. 51.67%，P<0.05). The changes of renal function (serum creatinine, urea nitrogen) and adverse reaction in observation group were less than those in control group (P<0.05). ConclusionThe reinforcing kidney and removing stasis combined with thalidomide has the significant effect in the treatment of multiple myeloma with fewer adverse reactions and higher quality of life after treatment.

reinforcing kidney and removing stasis; thalidomide; multiple myeloma; VAD programs; clinical efficacy

李云辉，男，本科，主治医师，研究方向：中医中药，E-mail：790798865@qq.com；崔鸿峥，通信作者，女，硕士，副主任医师，研究方向：皮肤病中医药防治，E-mail：cuihzh@126.com。

R733.3

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.34