3，5-二羟基戊苯的新合成方法研究

张鹏飞，蒋绍亮（浙江工业大学药学院，浙江　杭州　310014）



医药化工

3，5-二羟基戊苯的新合成方法研究

张鹏飞，蒋绍亮
（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

摘要：以3，5-二羟基苯甲酸为起始原料，经苯甲酰化羟基后，用二氯亚砜氯代得到酰氯衍生物。酰氯与有机锌试剂C4H9ZnBr反应生成相应的酮，酮经水合肼还原生成3，5-二苯甲酸酯基戊苯，水解脱保护得产物3，5-二羟基烷基苯。

关键词：3，5-二羟基戊苯；有机锌试剂；羟基保护；3，5-二羟基苯甲酸；合成

修回日期：2015-12-05

0　概述

3，5-二羟基戊苯是一种重要的HIV病毒抑制剂医药中间体，对人体免疫系统疾病有很好的抑制作用。3，5-二羟基戊苯可与其它一些抗人体免疫功能低下的药物联合入药合成治疗艾滋病、恶性肿瘤的药物，用于综合抑制和治疗由逆转录酶病毒引起的人体免疫功能缺乏症和恶性肿瘤等，效果显著。

3，5-二羟基戊苯存在于很多的植物中，其最早是通过降解地衣植物中提取出来的地衣酸而得到，由此法得到的3，5二羟基戊苯收率很低。目前报道的3，5-二羟基戊苯的合成路线主要有两类：第一类是由不含苯环的化合物合成。Gosteli 以3-酮戊二酸二甲酯与辛炔酸甲酯为起始原料，NaH处理后得 2，4-二羟基-6-戊基间苯二酸二甲酯，然后与 NaOH回流，酸化得到2，4-二羟基-6-戊基间苯二酸。再经浓硫酸酸化、回流、NaOH萃取、酸化得到3，5-二羟基戊苯；或者以己酰基乙酸乙酯与双烯酮为原料，两者反应生成6-戊基-2，4-二羟基苯甲酸乙酯，在碱液中水解后加热脱羧基得到3，5-二羟基戊苯。第二类由含苯环的化合物合成。 Weston等用苯甲酸为原料合成3，5-二羟基苯甲酸，硫酸二甲酯对羟基甲基化，经酰氯化后与（n-C4H9）2Cd反应得到酮，酮经Wofll-Kishner-黄鸣龙法还原后，氢溴酸脱甲基得到3，5-二羟基苯甲酸；Tymem等则用3，5-二甲氧基苯甲酸和PCl3反应生成酰氯，再和浓氨水反应生成酰胺，酰胺经Hofmann降解及Schiemann反应得到1-氟-3，5-二甲氧基苯，其和正戊基锂偶联水解后得到3，5-二甲氧基戊苯，经AlCl3脱保护得到3，5-二羟基戊苯。这些方法都存在路线繁琐、产率较低、工艺具有一定危险性或原料价格昂贵等问题。

目前，国内外3，5-二羟基戊苯需求量不断增大，现有工艺远远不能满足工业需要，开发新的合成工艺路线变得极为必要。作者采用3，5-二羟基苯甲酸为原料，通过羟基保护、酰氯化、有机锌试剂反应、还原、脱保护等五步合成了 3，5-二羟基戊苯。该工艺路线以选择性好的有机锌试剂取代文献中的活性高选择性差的格式试剂，减少了副反应；且改用苯甲酰基作为保护剂时，其脱保护工艺简单，最终产物收率更高。因此，此工艺具有反应条件温和、易操作、方法简便、成本低、收率高等优点。合成路线如下：

1　实验

1.1实验仪器和试剂

实验中所用溶剂均为分析纯，其余原料均为工业级。所用的仪器为Varian 430-GC、Waters-2487高效液相色谱仪。

1.2实验步骤

格式试剂溴化丁基镁的制备：将4 g镁条用砂布擦净，用丙酮洗涤，加入500 mL三颈烧瓶中，加入50mL THF和一粒碘，在氮气保护下，水浴50°C左右，滴入16 mL溴丁烷与50 m L THF的混合溶液，反应引发后，控制滴加速度使反应保持沸腾，滴加完毕后，继续保温回流1 h，冷却。

有机锌试剂的制备：称量无水ZnCl217.5 g，加入500mL三口烧瓶中，机械搅拌下加入50mL THF溶解，在氮气保护下，慢慢加入上述溴化丁基镁溶液，回流3 h，加分水器，用同等体积的环己烷将THF置换出来，冷却，得到溴化丁基锌的环己烷溶液。

1.2.13，5-二苯甲酯基苯甲酸（II）的合成

在500mL烧瓶中，加入15.4 g 3，5-二羟基苯甲酸、50 g苯甲酸、5 g对甲苯磺酸和200 mL甲苯，加热回流，分水器分水，5 h后反应完成，蒸出甲苯后加入200 m l水，用NaOH调pH为5～6，乙酸乙酯萃取3次蒸出溶剂，得到3，5-二苯甲酯基苯甲酸。

1.2.23，5-二苯甲酯基苯甲酰氯（III）的合成

在250mL三口烧瓶中，加入上述3，5-二苯甲酯基苯甲酸，滴液漏斗滴加40mL SOCl2，磁力搅拌下加热回流反应8 h，停止反应，在旋蒸上将剩下的SOCl2旋干得酰氯。

1.2.33，5-二苯甲酯基苯戊酮（Ⅳ）的合成

在溴化丁基锌的环己烷溶液中，慢慢滴入上步酰氯的100 mL环己烷溶液，滴加完毕后，常温下继续搅拌12 h后，慢慢加入10％的盐酸150mL，分别用100 mL乙酸乙酯萃取两次，有机层分别用10％的盐酸 （50 mL×3）、10％的NaHCO3溶液（50 mL×3）和50 mL水洗涤，MgSO4干燥，减压脱溶后以乙醇重结晶得到白色固体。

1.2.43，5-二苯甲酸酯基戊苯（Ⅴ）的合成

在500 mL四口烧瓶中加入3，5-二苯甲酸酯基苯戊酮，30mL水合肼和100mL一缩二乙二醇，混合加热回流2 h后，降温，装上分水装置，蒸出并收集水和未反应的水合肼，温度控制在180℃以下。停止加热，待反应物冷却后，加入8 g NaOH，加热反应，同时收集反应生成的水，待温度升至210°C，撤去分水装置，回流3 h后冷却至室温。将混合物倒入200mL冷水中，用100mL乙酸乙酯萃取3次，萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压脱溶后用乙醇重结晶得到白色固体。

1.2.53，5-二羟基戊苯（I）的合成

在500mL四口烧瓶中，加入上述3，5-二苯甲酸酯基苯戊酮、50mL异丙醇、5 g对甲苯磺酸和100mL，加热回流5 h后，反应完全，蒸出溶剂后加入100mL水，用乙酸乙酯萃取三次，干燥后减压蒸馏得3，5-二羟基戊苯11.4 g，以3，5-二羟基苯甲酸计总收率63.2％。

2　结论

以苯甲酸对3，5-二羟基苯甲酸的羟基进行保护得到化合物3，5-二苯甲酯基苯甲酸，其与氯

化亚砜反应生成酰氯。酰氯与烷基有机锌试剂C4H9ZnBr反应生成相应的酮，酮经水合肼还原生成3，5-二苯甲酸酯基戊苯，水解脱去保护得产物3，5-二羟基烷基苯，总收率为63.2％。此合成方法各步骤简洁易控，反应收率高，具有较好的工业化应用前景。

参考文献：

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Investigation of New Synthetic M ethods of 3，5-Dihydroxyam ylbenzene

ZHANG Peng-fei，JIANG Shao-liang
（College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Abstact:The acyl chloride derivative of 3，5-dihydroxy benzoic acid was synthesized through the benzoylation and chlorination with thionyl chloride.The acyl chloride reacted with organic zinc reagentC4H9ZnBr to prepare the corresponding ketone which was transformed to 3，5-dihydroxyamylbenzene through the reduction with hydrazine hydrate followed by the hydrolysis.

Keywords:3，5-dihydroxy-1-pentylbenzene；organic zinc reagent；the protection of the hydroxyl group；3，5-dihydroxy benzoic acid；synthesis

文章编号：1006-4184（2016）6-0005-02

作者简介：张鹏飞（1993-），男，浙江金华人，本科生，研究方向为药物及化工中间体合成。E-mail：1245144334@qq.com。