复方丹参片联合恩替卡韦对乙型肝炎肝硬化患者血清降钙素原及肝纤维化标志物影响研究

夏建萍，应豪

(宁波市第二医院 肝病科，浙江 宁波 315000)

复方丹参片联合恩替卡韦对乙型肝炎肝硬化患者血清降钙素原及肝纤维化标志物影响研究

夏建萍Δ，应豪

(宁波市第二医院 肝病科，浙江 宁波 315000)

目的 探究复方丹参片联合恩替卡韦对乙型肝炎肝硬化患者血清降钙素原及肝纤维化标志物的影响。方法 选取确诊乙型肝炎肝硬化患者62例，采用随机数字表法分为2组，每组31例。对照组予恩替卡韦治疗，治疗组在对照组基础上予复方丹参片治疗，治疗12个月。检测治疗前后血清降钙素原(PCT)、肝功能及肝纤维化标志物的变化，观察其临床疗效及安全性。结果 与治疗前比较，2组血清PCT、ALT、AST、TBIL及HBV-DNA水平均降低(P<0.05)，PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA水平均降低(P<0.05)；与对照组相比较，治疗组血清PCT及PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA水平均较低(P<0.05)，ALT、AST、TBIL及HBV-DNA均较低(P<0.01)，临床疗效较高(P<0.01)。结论 复方丹参片联合恩替卡韦对乙型肝炎肝硬化有较好的临床疗效，可有效降低血清PCT水平，显著改善肝功能及肝纤维化。

乙型肝炎肝硬化；恩替卡韦；复方丹参片；降钙素原；肝纤维化

慢性乙型肝炎是一种常见病、高发病[1]，也是临床常见的慢性传染病。据世界卫生组织统计，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)[2]，而我国约有1.7亿HBV感染者[3]，因此乙型肝炎的防治已成为严峻重视的公共卫生问题。肝硬化是一种慢性、进行性肝病，由病因长期或反复作用导致的弥漫性肝损害[4]，而乙型肝炎病毒被认为是引起肝硬化的主要因素之一。乙型肝炎肝硬化患者常伴有众多并发症，所以临床疗效一直不理想，而目前治疗手段主要是保肝治疗法及抗病毒类药物治疗[5-6]。恩替卡韦作为一种鸟嘌呤核苷类似物，具有强有效的抗乙型肝炎病毒作用，且耐药率低。本研究应用恩替卡韦联合复方丹参片治疗乙型肝炎肝硬化，有较好的临床疗效及保护肝脏的作用。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年10月～2014年8月在宁波市第二医院住院确诊的62例乙型肝炎肝硬化患者，根据随机数字表法分为2组，每组31例。治疗组男20例，女11例，年龄24～65岁，平均(42.8±5.6)岁，平均病程(5.2±0.6)年。Child-pugh分级，A级13例，B级18例；对照组男17例，女14例，年龄25～63岁，平均(43.3±5.9)岁，平均病程(4.9±0.5)年。Child-pugh分级，A级15例，B级16例。2组在一般临床资料比较差异无统计学意义 。纳入标准：符合中华医学会肝病分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[7]中HBV肝硬化诊断标准；HBeAg 阳性且HBV-DNA≥105拷贝/mL；均符合Child-pugh分级，A级及B级；经本院医学伦理会审核通过，本人签署知情同意书。排除标准：原发性肝癌或其他慢性肝病合并感染者；合并感染HAV、HCV、HDV及HEV 型肝炎病毒；入选前服用过抗病毒药物者；合并肝性脑病、消化道出血等严重并发症者；对恩替卡韦和复方丹参片不能耐受者；严重心、脑、肾等重要脏器功能不全者；依从性差，无法配合完成研究者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：2组患者均给予还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂等常规保肝治疗，并给予一定的营养支持。对照组患者给予恩替卡韦片(博路定，中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字：H20052237)空腹服用(餐前或餐后至少2 h)，每次0.5 mg，每天1次；治疗组在对照组治疗基础上再予复方丹参片(北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂，国药准字：Z11021185)口服，每次3片，每天3次。2组患者均治疗12个月。

1.2.2 观察指标：2组均治疗前后，采晨起空腹肘静脉血5 mL，以2500 r/min，离心20 min，取上层血清于试管中，置于-80 ℃冰箱中保存。

1.2.3 PCT及肝功能检测：血清PCT水平均由VIDAS全自动免疫荧光分析仪(郑州飞龙医疗设备有限公司)检测，ALT、AST 和TBIL水平等肝功能采用日立7100全自动生化分析仪检测，HBV-DNA水平由美国BLD-RADiQ5全自动荧光定量PCR系统检测。

1.2.4 肝纤维化标志物：肝纤维化四项检查：PCⅢ(Ⅲ型前胶原)、Ⅳ-C(Ⅳ型胶原)、LN(层粘连蛋白)、HA(透明质酸酶)，采用放射免疫法测定，试剂盒由上海达为科生物科技有限公司提供。

1.2.5 疗效评价标准：参照《病毒性肝炎防治方案》与《中药新药临床研究指导原则》中有关标准制定疗效评价标准：显效，主要临床症状消失，肝功能检查正常或接近正常水平，HBV-DNA定性检查阴性；有效，主要临床症状明显改善，ALT、AST 、TBIL水平降低≥50%，HBV-DNA滴度下降≥2×105IU/mL；无效，临床主要症状无改善或加重，HBV-DNA定性检查阳性。治疗有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.2.6 安全性：观察及记录患者服药过程中出现的任何不良反应，并积极给予对症治疗。

2 结果

2.1 血清PCT及肝功能指标的变化 与治疗前比较，2组血清PCT、 ALT、AST、TBIL及HBV-DNA水平均降低(P<0.05)；与对照组治疗后比较，治疗组血清PCT水平较低(P<0.05)，ALT、AST及TBIL均较低(P<0.01)。见表1。

表1 2组患者治疗前后血清PCT及肝功能指标水平的比较±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.2 肝纤维化指标的变化 与治疗前比较，2组PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA水平均降低(P<0.05)；与对照组相比较，治疗组PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA水平均较低(P<0.05)。见表2。

表2 肝纤维化指标的变化比较±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 临床疗效 经12个月治疗后，治疗组治疗有效率为90.32%，对照组为77.42%，比较有统计学意义(χ2=3.72，P<0.01)。见表3。

表3 2组临床疗效比较[(n)%]

2.4 不良反应 服药中对照组出现1例恶心，1例头痛，及时予对症处理后症状可消失，未见其他不良反应发生。

3 讨论

慢性乙型肝炎是一个发病缓慢的过程，乙型肝炎病毒在机体内不断的复制，易引起肝脏的免疫病理损伤，导致肝脏炎症发生、发展，最终诱发纤维化。目前，我国慢性乙型肝炎患者约有2000万，5年内约有8%～20%进展为肝硬化[8]。最新国内外乙型肝炎防治指南或共识均提出，抗病毒是乙型肝炎肝硬化患者的首要治疗内容[9]，而恩替卡韦则是优先选择的抗HBV口服药物。

恩替卡韦是强效选择性鸟嘌呤核苷类似物[10]，在人体内转化为有药物活性的三磷酸盐，与多聚酶竞争性结合，作用于HBV复制中启动、逆转录及DNA依赖性合成的过程[11]，终止DNA链的延伸，从而发挥抗病毒效应。次外，恩替卡韦能明显减轻肝细胞坏死和小叶炎性反应，有效减少肝星状细胞的活化[12]，抑制了胶原纤维的合成，从而阻止肝纤维化的发生。恩替卡韦已成为抗HBV的一线优势用药，且具有安全性好、耐药率低及耐受性好等特点。中医认为乙型肝炎肝硬化持续因素是湿热邪毒，内在原因是正气亏损，主要病理因素则是肝络瘀阻。复方丹参片的主要功效为活血化瘀，理气止痛，方中丹参祛瘀，活血养血，佐以三七活血化瘀，冰片行气止痛，诸药共奏活血化瘀，理气止痛之功。有研究表明，复方丹参片可明显改善肝纤维化[13]，提高肝内血流灌注。研究结果显示，治疗组临床疗效显著高于对照组(P<0.01)，在不良反应上，只对照组出现1例恶心，1例头痛，及时予对症处理后症状可消失。表明复方丹参片联合恩替卡韦对乙型肝炎肝硬化具有良好的疗效，安全性高。

肝纤维化4项检查中，治疗组PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA水平均明显低于对照组，提示复方丹参片联合恩替卡韦有效改善乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化状况，并减缓肝纤维化的发展进程。目前，肝纤维化4项对肝纤维化的诊断有较高的临床价值[14]，是衡量炎症活动度、纤维化程度的重要依据。有研究证实[15]，慢性肝炎肝纤维化随着肝组织炎症活动程度加重而升高，2者之间存在一定的密切联系。降钙素原(PCT)是诊断和检测细菌性感染性疾病的一个重要参数，并且实质组织细胞是感染时PCT的主要来源。在肝功能指标及血清PCT水平上，治疗组均明显低于对照组(P<0.05)，表明复方丹参片联合恩替卡韦能有效降低乙型肝炎肝硬化患者血清PCT水平，改善其肝功能及抑制炎症的进展。有关研究报道，HBV-DNA可除HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素[16]。因此联合检测肝纤维4项检查、肝功能及PCT，可对乙型肝炎肝硬化患者治疗及预后评估提供一定的理论依据。

通过对62例乙型肝炎肝硬化患者的治疗，发现复方丹参片联合恩替卡韦具有良好的临床疗效，可有效降低血清PCT水平，明显改善患者肝功能，抑制肝纤维化的发展，具有较高的安全性，值得临床推广应用。但由于本研究纳入病例较少，疗效及安全性需临床进一步的观察和验证。

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(编校：王冬梅)

Effect of compound danshen tablets combined with entecavir on hepatitis B liver cirrhosis in patients with serum procalcitonin and liver fibrosis markers

XIA Jian-pingΔ, YING Hao

(Department of Hepatic, The Second Hospital of Ningbo, Ningbo 315000, China)

ObjectiveTo explore effect of compound danshen tablets combined with entecavir on hepatitis B liver cirrhosis in patients with serum procalcitonin and liver fibrosis markers.Methods62 patients with hepatitis B cirrhosis were selected and randomly divided into control group and treatment group, 31 cases in each group.Control group was treated with entecavir , treatment group were treated on the basis of control group combined with compound danshen tablets for 12 months treatment.Serum levels of PCT, liver function and liver fibrosis markers and clinical efficacy and safety were compared pre-and post- treatment.ResultsCompared with pre treatment, serum PCT, ALT, AST, TBIL and HBV-DNA level were decreased(P<0.05), PC III, IV-C, LN and HA levels were decreased(P<0.05); compared with control group, serum PCT and PC III, IV-C, LN and HA levels in treatment group were lower(P< 0.05), ALT, AST, TBIL and HBV-DNA were lower(P<0.01), the clinical efficacy was higher(P< 0.01).ConclusionCompound danshen tablets combined with entecavir for liver fibrosis in patients with hepatitis B has better clinical efficacy, can effectively reduce the serum PCT levels, significantly improve the liver function and liver fibrosis.

hepatitis B cirrhosis; entecavir; compound danshen tablet; calcitonin; liver fibrosis

夏建萍，通信作者，女，本科，主治医师，研究方向：肝病，E-mail：xjp20160312@163.com。

R575

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.03.39