氯吡格雷治疗与急性冠脉综合征患者预后相关性研究

徐磊，陈燕萍，裴东，王元芬，黄青，吴亚军

(贵州省安顺市人民医院 心血管内科，贵州 安顺 561000)

氯吡格雷治疗与急性冠脉综合征患者预后相关性研究

徐磊Δ，陈燕萍，裴东，王元芬，黄青，吴亚军

(贵州省安顺市人民医院 心血管内科，贵州 安顺 561000)

目的 探讨氯吡格雷治疗与急性冠状动脉综合征(acute coro nary syndrome，ACS)患者主要心血管不良事件增加与早期支架内血栓形成相关性。方法 纳入1286例ACS患者，将患者分为氯吡格雷入院前长期治疗组(氯吡格雷组，n=162)与未接受氯吡格雷治疗组(非氯吡格雷组，n=1124)。比较2组患者住院期间及出院后30d主要不良心血管事件发生率，包括死亡、ACS复发、脑卒中发病、支架内血栓形成等。采用Logistic回归分析患者主要心血管不良事件发生的相关因素。结果 氯吡格雷组合并症发生率、心脑血管病史与既往血运重建治疗史患者比例显著高于非氯吡格雷组(均P<0.001)；氯吡格雷组患者住院期间支架内血栓形成、急性肾衰竭和充血性心力衰竭发病率显著高于非氯吡格雷组(均P<0.05)。出院30d氯吡格雷组患者支架内血栓形成发病率、ACS复发率均显著高于非氯吡格雷组(均P<0.05)，多元Logistic回归分析表明长期氯吡格雷治疗是患者发生主要不良心血管事件的独立危险因素(OR=1.36，95%CI： 1.03-1.83，P=0.045)，也是出院30 d支架内血栓形成的独立危险因素(OR=2.71，95%CI： 1.39-5.76，P=0.02)。结论 氯吡格雷治疗是ACS患者主要心血管不良事件，是支架内血栓形成的高危因素。

急性冠状动脉综合征；氯吡格雷；不良心血管事件

阿司匹林广泛用于预防缺血性心脑血管疾病，循证医学证实，心脑与外周血管疾病患者服用阿司匹林可以减少25%以上的血栓和栓塞形成事件，但部分患者虽然长期规律服用阿司匹林进行预防治疗，仍可能发生脑梗死，这种现象称为阿司匹林预防失败[1]。因此，对不稳定型心绞痛/非ST段抬高型心肌梗死患者进行溶栓治疗风险评估时，急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)发病前服用阿司匹林时间长于7 d成为独立预后不良因素[2]。近年来，ACS和/或经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)后使用氯吡格雷成为治疗标准，越来越多的患者长期接受氯吡格雷治疗[3]。虽然可用氯吡格雷治疗PCI后的缺血性并发症，患者仍然有可能发生心脑血管缺血事件[4]。氯吡格雷是一种P2Y12受体抑制剂，广泛应用于预防ACS患者PCI治疗后支架内形成血栓[5]。氯吡格雷使用非常广泛，但发病前氯吡格雷治疗对ACS患者的影响尚不明确。因此，本研究目的是评估ACS患者发病前长期应用氯吡格雷治疗对预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年10月～2015年10月期间在贵州省安顺市人民医院心血管内科住院治疗的ACS患者，包括不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)、急性非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)、急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者。UAP与NSTEMI按照2007年中华医学会心血管分会制定的《不稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南》[6]进行诊断，STEMI按照2010年中华医学会心血管分会制定的《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》进行诊断。患者年龄大于40岁。排除标准：①外周血管疾病、甲状腺疾病、原发性高血压、糖尿病、慢性心力衰竭与肝肾疾病患者；②氯吡格雷应用禁忌症者；③入院后接受普拉格雷或替卡格雷治疗的患者。本研究经过本院伦理委员会批准，患者或家属均签署了知情同意书。

共纳入1286例ACS患者，其中162(12.7%)例ACS患者(氯吡格雷组，n=162)在发病前长期接受氯吡格雷治疗，1124(87.3%)例患者(非氯吡格雷组，n=1124)发病前未接受氯吡格雷治疗。2组间患者年龄、性别、体重指数差异无统计学意义。氯吡格雷组合并症发生率(包括血脂异常、高血压、糖尿病、慢性肾衰竭)、既往心脑血管病史(包括心肌梗死、充血性心力衰竭、脑卒中/短暂性脑缺血发作)、既往血运重建治疗史(包括PCI、冠状动脉旁路移植术)显著高于非氯吡格雷组(均P<0.001)。

表1 ACS患者基线特征

1.2 观察指标 记录患者基线特征，包括性别、年龄、体重指数、合并症、既往心脑血管病史、既往血运重建治疗史。对患者进行30 d随访，观察并记录患者支架血栓形成、ACS复发、短暂性脑缺血、脑卒中、重复冠状动脉造影、冠状动脉介入治疗和再住院等情况。

2 结果

2.1 急性STEMI患者治疗策略比较 氯吡格雷组STEMI患者例数显著少于非氯吡格雷组[34(21%)vs.1124(44.9%)](P<0.001)。氯吡格雷组与非氯吡格雷组STEMI患者接受再灌注治疗的比例差异无统计学意义(67.6%vs.71.8%，P=0.60)，再灌注患者采用PCI与溶栓治疗的患者比例差异无统计学意义(P=0.46、0.86)，PCI治疗后血流分级TIMI Ⅲ患者比例差异无统计学意义(P=0.75)。见表2。

表2 急性ST段抬高心肌梗死治疗策略

2.2 住院期间并发症比较 氯吡格雷组患者住院期间支架内血栓形成、急性肾衰竭和充血性心力衰竭发病率显著高于非氯吡格雷组患者(均P<0.05)。氯吡格雷组患者有心肌梗死复发的趋势，但与非氯吡格雷组比较差异无统计学意义(P=0.38)。2组间心梗复发、室颤、心源性休克、出血发病率比较差异无统计学意义。见表3。

表3 ACS患者住院期间并发症[n(%)]

2.3 随访期主要不良心血管事件 出院30 d随访结果显示，氯吡格雷组患者支架内血栓形成发病率、ACS复发率均显著高于非氯吡格雷组(均P<0.05)，见表4。多元逻辑回归分析显示，氯吡格雷治疗是ACS患者主要不良心血管事件(死亡、支架内血栓形成、ACS复发和脑卒中)的独立危险因素(OR=1.36，95%CI：1.03-1.83，P=0.045)。

表4 患者出院30d主要不良心血管事件[n(%)]

2.4 支架内血栓形成相关因素分析 住院期间氯吡格雷组患者支架内血栓形成比例显著高于非氯吡格雷组(2.5%vs 0.6%，P=0.02)，见表3。出院30 d氯吡格雷组支架内血栓形成发生率是非氯吡格雷组的3倍(3.1%vs 1.0%，P=0.02)，见表4。多元逻辑回归分析显示，氯吡格雷治疗是ACS患者支架内血栓形成的独立危险因素(OR=2.71，95%CI：1.39-5.76，P=0.02)，见表5。

表5 支架内血栓形成相关因素分析

3 讨论

本研究显示，ACS患者发病前长期使用氯吡格雷治疗有较高的主要不良心血管事件发病风险，特别是支架内血栓形成风险。这与ACS患者长期使用阿司匹林治疗导致心血管风险是一致的[7]。阿司匹林失效与患者年龄、糖尿病和高血压高发病率、ACS发病前心力衰竭等因素独立相关[8]。

本研究中氯吡格雷治疗的ACS患者有更高的主要心血管不良事件发生率，支架内血栓形成率也增加1倍，多元分析进一步证实氯吡格雷治疗是主要不良心血管事件独立危险因素。Asher等[9]的研究表明，40%以上的ACS患者对氯吡格雷不敏感，所以主要心血管不良事件发生率高，特别是支架内血栓形成发生率高。这可以部分解释本研究观察到的ACS患者支架内血栓发生率增加。此外，由于氯吡格雷不是心血管疾病预防用药，而是治疗动脉硬化疾病药物，因而不敏感患者可能更容易出现动脉粥样硬化[10]。本研究纠正了多变量分析中的基线危险因素对试验结果的影响，但仍然有可能有一些潜在混杂因素存在。Lancaster等的研究表明，长期阿司匹林治疗是ACS患者预后较差的独立危险因素，常伴随复发性心脏事件、血运重建或死亡等[11]。阿司匹林和氯吡格雷治疗失败虽表面上一致，Beigel等[12]的研究表明阿司匹林失败实质上是高危患者的标志，而不是患者对阿司匹林治疗的血小板反应不足。相反，对血小板治疗反应性高的氯吡格雷治疗患者，PCI术后并发症、支架内血栓形成和死亡率较高[13]。本研究中，即使调整混杂因素后，慢性氯吡格雷治疗ACS患者仍预后较差，支架内血栓形成率较高，表明氯吡格雷失败不仅是高风险患者的标志，也可能与氯吡格雷抑制血小板聚集作用的抵抗相关。因此，本研究认为“阿司匹林或氯吡格雷治疗”作为一个危险因素，可能取代传统的“阿司匹林治疗”在TIMI危险评分中的危险因素。此外，慢性氯吡格雷治疗失败可能有一定的提示作用，医生可以选择其它血小板抗聚集药物进行治疗。

本研究尽管努力控制多元分析中的混杂因素，但是不能完全排除不可预测因素对长期氯吡格雷治疗和无氯吡格雷治疗比较的影响。另一个潜在的限制是随访时间，由于不同ACS类型(ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛)对短期和长期预后有不同影响，临床研究结果仅可应用于短期预后。

综上所述，本研究表明氯吡格雷治疗是是ACS患者主要心血管不良事件，特别是支架内血栓形成的高危因素。

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(编校：王俨俨)

Relationship of clopidogrel therapy and outcome of acute coronary syndrome patients

XU LeiΔ, CHEN Yan-ping, PEI Dong, WANG Yuan-fen, HUANG Qing, WU Ya-jun

(Deparment of Vasculocardiology, Anshun City People’s Hospital, Anshun 561000, China)

ObjectiveTo explore the relationship of clopidogrel therapy and increased adverse events, early stent thrombosis.Methods1286 ACS patients were divided into clopidogrel long-term treatment group before admission(clopidogrel group,n=162)and without clopidogrel treatment group(non-clopidogrel group,n=1124).Compared the occurrence of major adverse cardiovascular events between two groups of patients during hospitalization and discharged 30 days, including death, recurrent ACS, stroke, stent thrombosis, etc.Logistic regression was used to analyse the factors associated with major adverse cardiovascular events.ResultsThe incidence rate of complications, cerebrovascular disease and previous revascularization of clopidogrel group was significantly higher than that in non-clopidogrel group(allP<0.001).The incidence rate of early stent thrombosis, acute renal failure and congestive heart failure in clopidogrel group during hospitalization was significantly higher than that in non-clopidogrel group(allP<0.05).The incidence rate of early stent thrombosis, recurrence rate of ACS and acute renal failure and congestive heart failure in clopidogrel group during hospitalization was significantly higher than that in non clopidogrel group(allP<0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that long-term clopidogrel therapy was independent risk factors in patients with major adverse cardiovascular events(OR=1.36 95%,CI: 1.03-1.83,P=0.045)and the independent risk factors of thrombosis in stent(OR=2.71, 95%CI: 1.39-5.76,P=0.02).ConclusionPatients sustaining ACS while on clopidogrel treatment are at higher risk for in-hospital and 30-day adverse outcomes, including stent thrombosis.

acute coronary syndrome; clopidogrel; adverse events

徐磊，通信作者，男，本科，副主任医师，研究方向：心血管临床诊疗及心脏介入，E-mail: xuleigz@sina.com。

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10.3969/j.issn.1005-1678.2016.03.21