塞来昔布对老年三阴性乳腺癌患者血清IL-6及IL-8的影响

袁雁，徐丹英

(浙江省嘉兴市第二医院 乳腺外科，浙江 嘉兴 314000)

塞来昔布对老年三阴性乳腺癌患者血清IL-6及IL-8的影响

袁雁Δ，徐丹英

(浙江省嘉兴市第二医院 乳腺外科，浙江 嘉兴 314000)

目的 探究塞来昔布对老年三阴性乳腺癌患者血清白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)水平影响。方法 收集2013年3月～2015年4月浙江省嘉兴市第二医院肿瘤科收治的老年三阴性乳腺癌患者64例，随机分为对照组和试验组，各32例。2组患者均给予TAC方案，对照组在化疗结束后给予枸橼酸他莫昔芬片10 mg口服，2次/天，试验组在化疗结束后给予塞来昔布胶囊200 mg口服，2次/天。2组患者1个疗程均为3周，共治疗6个疗程。治疗结束后对比分析2组临床疗效、血清IL-6、IL-8、雌激素水平以及不良反应。结果 治疗后，试验组临床总有效率显著高于对照组(93.75%vs. 75.00%，χ2=4.267，P<0.05)，治疗后2组血清IL-6、IL-8、雌酮(oestrone，E1)、雌二醇(estradiol，E2) 水平下降(P<0.05)，促卵泡生成素(follicle-stimulating hormone，FSH)、促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)水平上升(P<0.05)，与对照组相比，试验组血清IL-6、IL-8、E1、E2水平较低(P<0.05)，FSH、LH水平较高(P<0.05)。与对照组相比，试验组总不良反应发生率较低(21.88%vs. 56.25%，χ2=7.94，P<0.05)。结论 塞来昔布对老年三阴性乳腺癌的临床疗效显著，有效降低血清IL-6、IL-8水平，调节机体雌激素水平，药物安全性高。

塞来昔布；老年三阴性乳腺癌；白介素-6；白介素-8

三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体 (progesterone receptor，PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)均阴性的乳腺癌[1]，其病理以及分子生物学特征具有独特性，占乳腺癌发病率的15%。由于本疾病缺乏内分泌及抗HER-2治疗的靶点，预后差、易发生侵袭转移，并且尚无针对性的治疗方案，严重影响患者日常生活，甚至危及患者生命，死亡率较高。因此，三阴性乳腺癌的早期诊断以及治疗尤为关键。抗癌活性的他莫昔芬是治疗三阴性乳腺癌的临床常用药物，但其发挥药效的用时易产生如骨髓抑制等一系列不良反应。现代研究显示，低毒药物联用化疗药物后对肿瘤化疗产生的体质量减轻、进食量减少毒副反应有不同程度的改善作用[2]，增强化疗药物对肿瘤细胞的敏感性。塞来昔布是一种新型COX-2选择性抑制剂[3]，临床用于急性期或慢性期骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征，近年研究显示，塞来昔布对上皮组织癌有一定的抑制作用[4]，基本无细胞毒性，与化疗药物联用不会造成二次伤害。本研究以老年三阴性乳腺癌患者64例为研究对象，探究塞来昔布对老年三阴性乳腺癌患者血清IL-6及IL-8水平影响，为临床提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2013年3月～2015年4月浙江省嘉兴市第二医院肿瘤科收治的老年三阴性乳腺癌患者64例，年龄55～85岁，平均年龄(72.46±7.39)岁，中位体表面积1.61 m2(1.34～1. 89 m2) ，中位Karnofsky功能状态评分(KPS)92( 80 ～100) ，病理类型均为浸润性导管癌，肿瘤>2 cm 21例，肿瘤≤2 cm 43例，按国际抗癌协会TNM临床分期，Ⅰ期32例，Ⅱ期20例，Ⅲ期10例，Ⅳ期2例，均为绝经后。采用随机数字分配法，随机分配为试验组与对照组，其中试验组32例，年龄57～85岁，平均年龄(73.64±7.54)岁；对照组32例，年龄55～83岁，平均年龄(71.04±7.10)岁。2组患者平均年龄、KPS评分、病理类型、病理分型以及肿瘤大小等一般资料均相仿，差异无统计学意义。

纳入标准：①诊断符合按照美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)乳腺癌临床实践指南[5]中三阴性乳腺癌的诊断标准，患者乳腺出现大小不一的肿块，边界不清楚；病变时乳房局部皮肤凹陷；乳腺刺痛、胀痛以及隐痛；乳腺轮廓改变、乳头乳晕改变；乳头溢液伴有肿块，溢液可为无色、乳白色、淡黄色或血性等；②经乳腺癌钼靶X射线、乳腺B超以及乳腺肿块切除病理检查确诊为三阴性乳腺癌；③患者年龄>55岁，均为自愿参与本实验，并签署知情同意书。本研究经本院医学伦理委员会批准。

排除标准：①对本研究中使用药物有过敏体质者，接受免疫抑制剂治疗的患者，消化道溃疡/出血，乙肝、艾滋病等严重传染性疾病患者，阿司匹林或其他NSAIDs后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者；②冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛以及严重心、肝、肾等多脏器功能障碍或衰竭，重度心力衰竭患者；③合并其他恶性肿瘤、癫痫等神经系统疾病。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：2组患者给予TAC方案，其中紫杉醇注射液(海口市制药厂有限公司，国药准字H20043045)175 mg/m2+ 注射用盐酸吡柔比星(深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930106)50 mg/m2+注射用异环磷酰胺(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H10950291)500 mg/m2静脉滴注，1次/天，每周期第1天使用，对照组在化疗结束后给予枸橼酸他莫昔芬片(海南海灵化学制药有限公司，国药准字H46020268)10 mg口服，2次/天，试验组在化疗结束后给予塞来昔布胶囊(辉瑞制药有限公司，国药准字J20120063)200 mg口服，2次/天。2组患者1个疗程均为3周，共治疗6个疗程。患者每3周进行肝肾功能以及血常规检测，每3月行1次胸片检查。

1.2.2 观察指标：

① 疗效评定标准：根据世界卫生组织推荐《实体瘤疗效评价标准》[6]，疗效评定标准如下，治疗结束后病灶完全消失，乳腺疼痛、乳头溢液、皮肤凹陷、胀痛以及隐痛等临床症状和体征完全消失为显效；最大径之和缩小≥30%，临床症状和体征明显改善为有效；头颅CT或MRI发现新病灶，临床症状和体征无改善或加重，最大径之和缩小不足30%或增大为无效。总有效率=[(显效例数+有效例数)/本组患者例数]×100%。

② 2组患者白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、雌激素水平检测：于患者治疗前后采取空腹外周静脉血3 mL，置于无菌无抗凝管内，静置30 min，3000 r/min离心15 min，取上清液，收集其血清标本于-70 ℃冰柜内冷冻保存。实验时，取出并解冻，采用ELISA法检测血清IL-6、IL-8、雌酮(oestrone，E1)、雌二醇(estradiol，E2)、促卵泡生成素(follicle-stimulating hormone，FSH)与促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)水平。

2 结果

2.1 临床疗效比较 治疗后，试验组临床总有效率显著高于对照组(93.75%vs. 75.00%，χ2=4.267，P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较[n(%)]

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 血清IL-6、IL-8以及雌激素水平比较 治疗前2组患者血清IL-6、IL-8、E1、E2、FSH、LH水平比较差异无统计学意义；治疗后2组血清IL-6、IL-8、E1、E2水平下降(P<0.05)，FSH、LH水平上升(P<0.05)，与对照组相比，试验组血清IL-6、IL-8、E1、E2水平较低(P<0.05)，FSH、LH水平较高(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者血清IL-6、IL-8以及雌激素水平比较

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 安全性评价 试验组出现2例轻微消化道反应，2例肌肉关节痛，2例脱发，1例潮热，总不良反应发生率为21.88%(7/32)，对照组出现3例肌肉关节痛，4例轻微消化道反应，2例脱发，3例阴道出血，2例尿潴留，4例白细胞减少，总不良反应发生率为56.25% (18/32)。试验组总不良反应发生率显著低于对照组(χ2=7.94，P<0.05)。

3 讨论

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤之一[7]，位居女性恶性肿瘤死亡率的首位，其发病率在各种恶性肿瘤中上升幅度最快，40岁左右是乳腺癌发病高峰年龄。三阴性乳腺癌是乳腺癌的一个特殊亚型，患者的癌细胞突变并丧失正常细胞功能，组织结构紊乱，癌细胞脱落随着血行转移以及淋巴结等通路转移至全身，临床治愈越发困难，易复发转移，严重影响患者正常工作生活，威胁生命健康。老年患者存在免疫力功能下降等，但相比年轻患者病情进展缓慢，恶性程度较低，更易治疗。因此，老年三阴性乳腺癌的早期治疗备受当今学者关注。

塞来昔布是新一代非甾体抗炎镇痛药，在癌痛治疗中应用广泛[8]，能够通过选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)，从而抑制炎症、镇痛，由于其有效成分中不含有抑制胃肠道保护作用的环氧化酶-1(COX-1)，因此其不良反应较小。本研究显示，与对照组相比，试验组临床总有效率较高(P<0.05)，与对照组相比，试验组总不良反应发生率较低(P<0.05)，证实塞来昔布对老年三阴性乳腺癌的临床疗效显著，能够减轻脱发、阴道出血、尿潴留以及白细胞减少等不良反应，药物安全性高。

IL-6是一种具有复杂生物功能的细胞因子，在肝细胞中表达存在，具有较高的生物性能，由单核细胞、B细胞及骨髓瘤细胞等细胞分泌，并具有协同造血细胞、成纤维细胞以及肝细胞等细胞增殖分化的作用，正常机体内IL-6水平低，但在病变情况下IL-6水平增高，导致IL-6堆积，损伤免疫功能。研究显示，IL-6的高度表达可能导致ER阳性乳腺癌患者预后较差[9]。IL-8是一种反映肿瘤生长以及转移的细胞因子，在机体内由纤维细胞、内皮细胞、肝细胞、上皮细胞以及单核巨噬细胞等分泌生成，参与哺乳动物整个生殖过程，具有强效促血管生成作用。曾有研究显示[10]，IL-8能够促进乳腺癌组织的转移，乳腺癌患者IL-8含量是否呈高表达状态，有助于判断乳腺癌有无淋巴结转移及预后。雌激素是女性相关的重要内分泌指标，对机体内分泌紊乱，尤其是雌激素分泌过多，孕激素以及黄体酮分泌量降低，对乳腺癌变具有诊断作用。本研究显示，与对照组相比，试验组血清IL-6、IL-8、E1、E2水平较低(P<0.05)，FSH、LH水平较高(P<0.05)，证实塞来昔布能够抑制IL-6、IL-8的分泌以及表达，调节激素水平，降低肿瘤细胞侵袭转移的可能性。

本研究通过对本院肿瘤科收治的老年三阴性乳腺癌患者64例的临床疗效、血清IL-6、IL-8、雌激素水平以及不良反应进行研究，证实了塞来昔布对老年三阴性乳腺癌的临床疗效显著，有效降低血清IL-6、IL-8水平，调节机体雌激素水平，药物安全性高。在下一步研究中，本课题组将进行药理学方面研究，对本研究做进一步研究。

[1] 韩华正.三阴性乳腺癌分子靶向治疗的研究进展[J].临床肿瘤学杂志，2012，17(5)：470-474.

[2]鞠海，柳芳，李洪梅，等.健脾散结丸对胃肠功能影响的实验研究[J].中国药学杂志，2014，49(7)：564-566.

[3]周海存，刘宏斌.塞来昔布防治胃癌的机制及应用前景[J].中华消化外科杂志，2013，12(4)：317-320.

[4]余文韬，蒋刚.塞来昔布抗乳腺癌的临床应用[J].中国药业，2013，22(23)：1-3.

[5]徐兵河.2009年《NCCN乳腺癌临床实践指南》(中国版)重点内容解读[J].中华乳腺病杂志(电子版)，2009，3(4)：4-8.

[6]马建辉.重视实体瘤疗效评价标准的变革--RECIST概要[J].中华泌尿外科杂志，2006，27(2)：77-79.

[7]李富.磁共振成像在乳腺癌诊断及新辅助化疗中的应用[J].广西医科大学学报，2015，32(4)：673-675.

[8]李泓锡，姚鹏.非甾体抗炎镇痛药物用于癌痛治疗的最新进展[J].中国新药杂志，2015，24(18)：2081-2084.

[9]孙平，张洋，张静.乳腺癌患者血清内IL-6和CCL-18的表达及临床意义[J].现代肿瘤医学，2015，23(8)：1072-1074.

[10]林文源，刘华，陈琳，等.乳腺癌患者血清IGF-I、CA153和IL-8水平检测的临床意义[J].标记免疫分析与临床，2013，20(4)：218-220.

(编校：王俨俨)

Effect of celecoxib on serum IL-6 and IL-8 in senile triple negative breast cancer

YUAN YanΔ, XU Dan-ying

(Department of Breast Surgery, Jiaxing Second Hospital, Jiaxing 314000, China)

ObjectiveTo explore the effect of celecoxib on serum levels of IL-6 and IL-8 in patients with senile triple negative breast cancer.Methods64 cases with senile triple negative breast cancer collected from March 2013 to April 2015 in our hospital, and randomly divided into control group and experimental group, 32 cases in each group. The two groups

TAC scheme, the control group received tamoxifen citrate tablets 10 mg orally, twice daily and the experimental group received celecoxib capsules 200 mg orally, twice daily, at the end of the chemotherapy, for a consecutive treatment of 6 courses, three weeks as one course. The clinical curative effect, serum interleukin-6 and interleukin-8, estrogens levels and adverse reactions were compared between two groups post-treatment.ResultsAfter treatment, the total effective rate in experimental group was higher than that in control group (93.75%vs. 75.00%，χ2=4.267，P<0.05). The serum levels of IL-6,IL-8, oestrone(E1)and estradiol(E2) decreased (P<0.05) and the serum levels of follicle-stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone(LH) increased in two groups post-treatment (P<0.05). The total adverse reactions in experimental group was lower than that in control group(21.88%vs. 56.25%，χ2=7.94，P<0.05).ConclusionCelecoxib has the significant efficacy in the treatment of patients with senile triple negative breast cancer, could reduce serum IL-6 and IL-8 levels and regulate estrogens levels with fewer adverse reactions.

celecoxib; senile triple negative breast cancer; interleukin-6; interleukin-8

浙江省自然科学基金 (LY12H29004)

袁雁，通信作者，女，本科，主治医师，研究方向：乳腺癌化疗，E-mail：cookyydr@163.com。

R737.9

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.03.11