急性侵袭性肺曲霉菌病合并糖尿病引起致死性咯血三例报告并文献复习

华静娜 李莉

·病例报告·

急性侵袭性肺曲霉菌病合并糖尿病引起致死性咯血三例报告并文献复习

华静娜 李莉

目的 分析急性侵袭性肺曲霉菌病合并糖尿病引起致死性咯血病例的特点。方法 回顾性分析天津市海河医院2013-08—2014-02收治的3例AIPA合并糖尿病引起致死性咯血患者的临床资料，并复习文献。结果 3例AIPA患者基础疾病均为糖尿病，且血糖控制差，糖化血糖水平9.2%～14.5%。以“Invasive pulmonary aspergillosis”&“hemoptysis”为关键词在pubmed搜索从1980—2015年文献44篇，报告侵袭性肺曲霉菌病共543例，其中咯血病例200例，占总病例数的36.8%，致死性咯血病例17例，占咯血病例的8.5%，占总病例数的3.1%。543例侵袭性曲霉菌病例中，仅1例为糖尿病患者。以“侵袭性肺曲霉菌病”为关键词在万方、清华同方数据库搜索2006—2015年的中文文献共46篇，其中19篇文献共报道358例侵袭性肺曲霉菌病例，其中咯血病例194例，占总病例数的54.2%，致死性咯血病例35例，占咯血病例的18.0%，占总病例数的9.8%。358例侵袭性肺曲霉菌病例中，47例为糖尿病患者，占总病例数的13.1%，1例为致死性咯血患者。结论 侵袭性肺曲霉菌病咯血病例多见，由咯血致死病例不足10%。AIPA患者发生大咯血主要与曲霉菌侵犯大血管有关，与凝血功能异常无必然联系。是否发生大咯血与临床情况不成平行关系。

侵袭性肺曲霉菌病；糖尿病；致死性咯血

侵袭性肺曲霉菌病(IPA)是指曲霉在组织中快速生长、繁殖，导致组织破坏和炎症反应，并有向其他脏器播散倾向的肺部严重感染性病变。IPA表现多种多样，大致分为三种亚型：①急性侵袭性肺曲霉菌病(AIPA)，或称血管侵袭性肺曲霉菌病。②慢性坏死性肺曲霉菌病(CNPA)，或称不完全侵袭性肺曲霉菌病。③气道侵袭性曲霉菌病(AIA)。其中，急性侵袭性肺曲霉菌病病变进展快，病情凶险，因易侵犯血管导致大咯血，临床死亡率高。近年来，糖尿病合并肺曲霉病患者增多，本文回顾性分析天津市海河医院2013-08—2014-02收治的3例AIPA合并糖尿病引起致死性咯血患者临床资料，并复习文献，进一步探讨致死性咯血病例特点，现报告如下。

1 病历资料

1.1 病例1 女性，44岁，咳嗽、咳痰伴喘息20余天入院。入院前2个月发现2型糖尿病，未控制，随机血糖20 mmol/L左右，糖化血红蛋白百分比14.5%。自发病以来，体质量下降8 kg。查体未见明显异常。血常规：白细胞计数8.50×109/L，中性粒细胞比率0.69，血红蛋白97 g/L，血小板计数407×109/L。C反应蛋白(CRP)104 mg/l，降钙素原检测(PCT)正常，半乳甘露聚糖检测正常，血气分析示氧分压66.1 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。外院胸部CT示右上肺空洞样病变。先后两次行气管镜检查，镜下可见右主支气管外生性肿物阻塞管口，被覆坏死组织，病理提示曲霉菌感染(图1)。住院期间出现发热，血常规白细胞计数10.37×109/L，中性 粒 细 胞 比 率 0.794，PCT 5.93 ng/ml↑ ，CRP 223.00 mg/L↑，胸部CT示右肺上叶大片实变影，先后给予美罗培南、头孢哌酮舒巴坦及伏立康唑加强抗感染治疗，患者体温较前下降，但仍未完全正常，治疗25 d突发大咯血，量共约2 000 mL，经抢救无效死亡(图2～4)。

图1 HE染色，光镜×40倍，支气管黏膜呈急慢性炎症伴炎症渗出坏死，其中可见真菌菌丝及孢子，考虑为曲霉菌。PAS染色(+)

图2～4 病例1胸部CT，图3为图2于10 d后复查，图4为图3于13 d后复查，病变进展

1.2 病例2 男性，60岁，间断咯血、咳嗽、咳痰1个半月，突发胸痛5 h入院。糖尿病病史20年，因关节痛口服强的松10 mg qd约5年。患者1月前曾于我院住院治疗，CRP 221.00 mg/L↑，PCT 5.70 ng/mL↑，胸部CT：①双肺多叶、多段感染性病变，伴右肺中叶及左肺上叶舌段肺实变、空腔及空洞影。②左肺上叶多发结节影。气管镜示右中支气管可见脓性分泌物附着，管腔狭窄。病理符合肺曲霉菌病(图5～6)，建议抗真菌治疗，因经济原因未治疗出院。本次因突发胸痛入院，深吸气胸痛加重，考虑病变侵犯胸膜所致。自发病以来，体质量减轻5 kg。查体：体温正常，双肺可闻及干、湿音。血常规：白细胞计数14.01×109/L，中性粒细胞比率0.94，淋巴细胞比率0.02，血红蛋白121 g/L，血小板计数118×109/L。糖化血红蛋白百分比9.5%，血气分析示氧分压81.5 mmHg。入院后给予两性霉素B脂质体静脉滴注抗真菌治疗，并两性霉素B雾化吸入治疗，患者病情一度好转，后发现胸腔积液并发热，行胸腔闭式引流术引流出大量灰绿色脓液，胸水常规：总细胞及白细胞因形成脓性粘块不能计数，胸水生化：氯87 mmol/L，葡萄糖4.7 mmol/L，乳酸脱氢酶814 U/L↑，腺苷脱氨酶396.5 U/L↑，胸腹水蛋白7.9 g/L，考虑脓胸，给予两性霉素B胸腔内注入，以及利奈唑胺、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、丁胺卡那抗感染治疗，患者脓胸较前好转，脓腔缩小，体温正常，但因突发大咯血抢救无效死亡(图7～11)。

图5 HE染色，光镜×10倍

图6 HE染色，光镜×40倍。炎性渗出坏死组织中见真菌菌丝，考虑为曲霉菌。PAS染色(+)，六胺银染色(+)

图7～11 病例2胸部CT，除图9与图8相隔1个月，其余相邻各图均相隔半月，图11较图10病变好转

1.3 病例3 男性，51岁，间断咳嗽咳痰伴发热1个月余，进行性呼吸困难一周入院。糖尿病病史10年。自发病以来，体质量减轻约5 kg。查体：体温：39 ℃，脉搏111次/min，呼吸31次/min，血压164/75 mmHg，神志清楚，呼吸急促，口唇无发绀，双肺叩诊清音，双肺可闻及湿音。血常规：白细胞计数10.58×109/L，中性粒细胞比率0.85，血红蛋白82 g/L，血小板计数359×109/L。肌酐164 μmol/L，尿素氮8.6 mmol/L，白蛋白22.5 g/L，CRP 220.00 mg/L，PCT 1.29 ng/ml，(1-3)-β-D葡聚糖正常，糖化血红蛋白百分比9.2%。胸CT双肺感染性病变伴多发空洞形成，肺不张，双侧胸腔积液伴胸膜粘连。给予美罗培南联合伏立康唑及利奈唑胺等抗感染及扩血管、营养支持等对症支持治疗。住院4 d患者突发胸痛，诊断为急性心肌梗死，给予抗血小板、抗凝治疗，病情危重，转入ICU，患者心肌酶较前有所下降，复查胸部CT双肺病灶较前明显进展，伴多发空洞及液平，痰真菌培养为曲霉菌，可见菌丝，给予哌拉西林他唑巴坦联合伏立康唑及利奈唑胺抗感染及对症支持治疗，患者呼吸衰竭进行性加重，住院期间突发大咯血、伴窒息，气管插管后由气道吸出大量血块，抢救无效死亡。

2 文献复习

“Invasive pulmonary aspergillosis”&“hemoptysis”为关键词在pubmed搜索从1980—2015年文献共80篇，剔除不相关文献，44篇文献中报告侵袭性肺曲霉菌病共543例，其中咯血病例200例，占总病例数的36.8%，致死性咯血病例17例，占咯血病例的8.5%，占总病例数的3.1%。543例侵袭性曲霉菌病例中，仅1例为糖尿病患者[1]，2例为免疫功能正常患者，其余按病例多少排序依次为白血病、慢性呼吸系统疾病、器官及细胞移植术后(肝、肾、造血干细胞)、恶性实体肿瘤等。大咯血的治疗方法包括输注止血药物(除常规止血药物，还包括重组活化凝血因子VII(rFVIIa)、支气管动脉介入栓塞术以及手术切除。以“侵袭性肺曲霉菌病”为关键词在万方、清华同方数据库搜索2006—2015年的中文文献共46篇，其中19篇文献共报道358例侵袭性肺曲霉菌病例，其中咯血病例194例，占总病例数的54.2%，致死性咯血病例35例，占咯血病例的18.0%，占总病例数的9.8%。358例侵袭性肺曲霉菌病例中，47例为糖尿病患者，占总病例数的13.1%，1例为致死性咯血患者。可见，侵袭性肺曲霉菌病咯血病例多见，由咯血致死病例不足10%。

3 讨论

AIPA的危险因素主要有中性粒细胞减少或中性粒细胞和(或)巨噬细胞功能不良、细胞毒药物化疗、长期应用激素治疗、骨髓或实体器官移植、先天性或获得性免疫缺陷等。部分患者无上述危险因素，但常有基础疾病，如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、慢性肾病、机械通气、营养不良等，部分患者无明确危险因素。近年来国内糖尿病合并肺曲霉病报道增多，2型糖尿病作为慢性基础疾病是发生侵袭性肺曲霉菌病的重要危险因素。

2型糖尿病患者易患IPA的因素主要有：①2型糖尿病由于血糖增高，使机体抵抗力下降，白细胞的趋化活性、黏附能力以及杀菌能力降低，并且长期高血糖导致局部血循环障碍，组织血供减少，影响局部组织对感染的反应，导致糖尿病患者易于发生感染[2]。②控制不良的糖尿病患者蛋白质代谢紊乱，体内蛋白质进行性消耗，影响了体液免疫功能，导致呼吸道免疫缺陷，对入侵的病原体杀灭能力降低，特别是霉菌、结核菌，极易引起肺部反复感染。③糖尿病时糖化血红蛋白升高，血红蛋白氧离曲线左移，氧释放减低，导致肺通气/血流比例失调，在低氧情况下，糖尿病患者易并发肺部感染[3]。

本组3例AIPA患者基础疾病均为糖尿病，且血糖控制差，糖化血糖水平9.2%～14.5%，其中1例长期口服糖皮质激素，为该病的易患因素。2例由支气管镜病理明确诊断为肺曲霉菌病，结合其病程及严重程度、临床表现诊断为AIPA。1例临床诊断为AIPA。入选病例诊断标准参照《曲霉菌病的治疗：美国感染病学会临床实用指南》[4]的诊断标准及中华医学会2007年制定的《肺真菌病诊断和治疗专家共识》[5]。IPA诊断标准分为确诊、临床诊断和拟诊。确诊病例需要组织病理学或于正常无菌部位标本曲霉菌培养或者直接镜检阳性。临床诊断病例需有宿主因素、临床依据(症状、体征和影像学特征)和微生物学证据。

有文献报道，高达58%的IPA患者发生小量咯血[6-7]，致死性的大咯血罕见[8]。3例患者均因发生大咯血，这与AIPA病理特点有关：AIPA光镜下的基本病理改变主要有急性渗出性炎症、出血、梗死与凝固性坏死、脓肿、坏死性溃疡、肉芽肿和慢性炎症等，在病变组织和血管中可见曲霉菌丝[9]。由此可见，在AIPA患者中，曲霉菌除侵犯组织，也侵犯血管，如较大支气管动脉受累，则可引起大咯血甚至死亡。Albelda SM总结了26例IPA患者的临床特点，其中合并大咯血的患者4例，这些患者的血小板及凝血系列均正常，其中1例发生致死性大咯血死亡[8]。本组3例患者血小板及凝血系列均正常，与文献报道一致，说明AIPA患者发生大咯血主要与曲霉菌侵犯大血管有关，与凝血功能异常无必然联系。

本组3例患者2例病变进行性加重，1例病变逐步得到控制，但仍发生大咯血。这与Gorelik O等的报道一致，该报道称2例急性白血病患者在骨髓和临床情况缓解时发生致命的侵袭性肺曲霉病所致咯血[10]，说明是否发生大咯血与临床情况不成平行关系。

另外，笔者注意到，本组2例患者曾应用头孢哌酮舒巴坦，咯血是否与应用头孢哌酮舒巴坦有关。头孢哌酮引起出血的机制可能是：①头孢哌酮分子结构中有N-甲基硫代四氮唑侧链，该侧链在肝脏可被代谢成二聚体，从而干扰谷氨酸代谢，是引起凝血功能障碍(血小板减少、凝血酶原时间延长、凝血酶原活力减低)的主要原因[11]。②头孢哌酮主要由肠道排泄，能抑制或杀灭肠道内合成维生素K的正常菌群，抑制维生素K生成，引起凝血机制障碍。③头孢哌酮与二磷酸腺苷(ADP)竞争性地与血小板膜受体结合，削弱了ADP诱导激活血小板凝聚作用，妨碍其功能，导致出血。本组2例患者凝血功能未见异常，可排除与该药相关。但临床医生需警惕，如发现IPA患者出现咯血，应严密观察血小板及凝血系列，避免药物相关凝血功能异常加重咯血。

总之，AIPA引起致死性咯血虽罕见，但后果严重，尤其临床情况好转时也可能出现，不能掉以轻心。另外，致死性咯血主要与曲霉菌侵犯大血管有关，与凝血功能异常无必然联系，但临床医生需严密观察血小板及凝血系列，避免药物相关凝血功能异常加重咯血。

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Objective To analyze the characteristics of fatal hemoptysis caused by acute invasive pulmonary aspergillosis complicated with diabetes.Methods A retrospective analysis was carried out on the clinical data of 3 cases with fatal hemoptysis caused by acute invasive pulmonary aspergillosis(AIPA)complicated with diabetes in Tianjin Haihe Hospital from August 2013 to February 2014，and the relevant literatures were reviewed.Results The underlying disease of the 3 AIPA patients was diabetes.The blood glucose control of the patients was poor，and the saccharifed blood glucose level was 9.2%～14.5%.Among the 44 literatures retrieved between 1980 and 2015 from PubMed by the keywords of“Invasive pulmonary aspergillosis”&“hemoptysis”，there were totally 543 cases of invasive pulmonary aspergillosis from both home and abroad，of which 200 cases were with hemoptysis accounting for 36.8%of the total number of cases.There were 17 cases with fatal hemoptysis，accounting for 8.5%of the patients with hemoptysis，3.1%of the total number of cases.In 543 cases of invasive pulmonary aspergillosis，only 1 case was a sufferer with diabetes.Among the 46 Chinese literatures retrieved between 2006 and 2015 from Wanfang Data and Tsinghua Tongfang Database by the Chinese keywords of“侵袭性肺曲霉菌病”，there were totally 358 cases of invasive pulmonary aspergillosis in 19 literatures，of which 194 cases were with hemoptysis accounting for 54.2%of the total number of cases.There were 35 cases with fatal hemoptysis，accounting for 18.0%of the patients with hemoptysis，9.8%of the total number of cases.Among the 358 cases of invasive pulmonary aspergillosis，47 cases were sufferers with diabetes，accounting for 13.1%of the total number of cases，and there was only 1 sufferer with fatal hemoptysis.Conclusion Hemoptysis is commonly seen in cases with invasive pulmonary aspergillosis，and death cases caused by hemoptysis is less than 10%.Massive hemoptysis in sufferers with AIPA is mainly related to aspergillus invasion to great vessels，and is not necessarily connected with abnormal coagulation function.Having massive hemoptysis or not has no parallel relation with clinical conditions.

Invasive pulmonary aspergillosis；Diabetes；Fatal hemoptysis

2016-05-09)

1005-619X(2016)12-1339-04

10.13517/j.cnki.ccm.2016.12.047

300350 天津市海河医院(华静娜，李莉)