支气管哮喘气道炎症的发病机制的研究

王军，池永学

延边大学

支气管哮喘气道炎症的发病机制的研究

王军，池永学

延边大学

气道慢性炎症是哮喘发作及反复的病理学的一个主要机制。无论速发型，还是迟发型哮喘，甚至双相型哮喘，病理生理学上均表现为多种炎症细胞相互作用并分泌多种炎症介质和细胞因子，进而在气道浸润和聚集。正是炎症细胞、炎性介质和细胞因子相互作用，才造成气道炎症的持续状态。

气道炎症；炎症细胞；炎性介质；细胞因子；相互作用

支气管哮喘是异质性慢性病，严重危害了人体健康，全球大约3亿患者[1]。支气管哮喘属I型变态反应，是异质性疾病，表现为不同程度气道痉挛、气道高反应性、粘液分泌及慢性炎症。正是气道慢性炎症，才促成气道高反应性，即病理生理上广泛可变的可逆气流受限，临床以喘息、气促、胸闷及咳嗽为主症，且症状间反复交替发作，在夜间和（或）清晨发作、加剧，但是不同的是多数患者自行缓解或经治疗后缓解。本文就气道炎症相关炎症细胞、介质及因子在气道炎症中的相互作用等加以说明。

1.树突状细胞（DCs）

1.1 研究如，树突细胞是目前已知功能最强大的抗原呈递细胞，在哮喘发生及发展中起至关重要的作用。DC发出信号，贰微生物、致敏原和气道组织微环境极其敏感，并诱导初始T细胞分化为辅助T细胞。且因DC的高效摄取、加工处理即呈递气道吸入抗原的强大作用，使T细胞快速建立细胞记忆和耐受，对维持免疫应答起主导作用。

1.2 研究表明，过敏性疾病的患者和正常人表达和分化的DC有明显区别[2]，针对多种特异性炎症刺激（包括CCR7、CCR8和CCRL2等），DC从外周循环聚集到呼吸道粘膜，形成密集网状结构，并摄取加工相关抗原，迁移到各淋巴器官，接触T细胞，刺激免疫应答。

1.3 呼吸道DCs是未成熟的，表达低水平MHCII，产生IL-10及极少量IL-12，活化CD4+T细胞。CD4+T活化后分化成Th2，引起过敏性哮喘。低亲和力DCs被低剂量抗原诱导，并和T细胞相互作用，这才利于Th2细胞免疫应答。DC在小儿哮喘的发病机理中起重要的作用，因哮喘患儿可通过DC进行差异性表达CD40、CD86及HLA-DR等协调刺激分子，从而提高激活T淋巴细胞的作用。

1.4 气道上皮细胞分泌的介质（如IL-25，IL-33，TSLP和GMGSF）也可以刺激DCs并将其活化，并聚集嗜酸性粒细胞。

2.气道上皮细胞

2.1 气道上皮细胞可启动哮喘气道炎反应并使之持久化，不仅保护组织免受外界侵害，而且在炎症反应中起重要作用。哮喘患者气道上皮细胞脱落，随后修复，并反复发生脱落-重建；而此诱发了白细胞在上皮细胞层的积聚和网状基底膜的增厚。虽然中性粒细胞、嗜酸性酸粒细胞释放炎症介质导致气道上皮细胞损伤，但也有益：在无完整上皮时，二者存在利于增强防御，释放趋化因子及增殖因子，并促进上皮再生。

2.2 复杂的细胞因子和趋化因子重要来源[3]是呼吸道上皮细胞，受刺激能合成及分泌多种介质，包括IL-8、IL-6、GM-CSF、TNF-α、MIP、MCP、RANTES。其中IL-8是中性粒细胞趋化因子，重症哮喘或哮喘的加重状态与其关系密切；IL-6参与T细胞活化，并诱导B细胞终未分化及免疫球蛋白的产生；GM-CSF、RANTES是嗜酸性粒细胞趋化因子，并且RANTES还促使记忆T细胞向气道迁移，选择吸引CD4+T细胞；MIP、MCP能趋化单核、嗜酸粒和嗜碱粒细胞，使B细胞等增殖。

2.3 此外，气道上皮细胞还表达ICAM-1。研究说，哮喘患者上皮细胞ICAM-1表达上调显著，且中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等跨越血管内皮细胞向气道迁移的过程中ICAM-1起重要作用。鼻病毒是一些哮喘儿童发作的诱因，故ICAM-1作为多数鼻病毒的受体，被认为哮喘时ICAM-1的上调可能是哮喘炎症持续以及哮喘儿童更易患感冒的原因。

3.T细胞

3.1 哮喘发生、发展中多种T细胞亚型起重要作用，但主要是Th1细胞和Th2细胞。Th1和Th2细胞相互制约，并相互调节来维持有效免疫应答平衡。Th1细胞是主要介导的细胞免疫和炎症反应，抗病毒及胞内寄生菌感染，参与植物排斥，主要分泌IL-2、INF-γ和TNF-β等；Th2细胞主要参与B细胞的增殖、抗体的产生和超敏反应，主要分泌IL-4、IL-10、IL-5、IL-6和IL-3。大多数哮喘患者以Th2细胞占主导，表现为IL-4、IL-5和IL-13表达显著升高。嗜酸性粒细胞和B细胞接收IL-4和IL-13信号促进炎症发展，并传递信号至成纤维细胞、气道平滑肌、树突状细胞和上皮细胞完成气道重塑。B细胞的存活、成熟和活化嗜酸性粒细胞的作用之所以能发挥，关键在IL-5。

3.2 细胞亚群的功能取决于Th1和Th2细胞分泌的细胞因子，且在参与相应细胞亚群活化与增殖中发挥作用，一方面协同，另一方面拮抗。Th2细胞因子不但促进自身发展，而且还抑制Th1细胞的免疫；同样，Th1细胞也可抑制Th2细胞免疫。Th1细胞分泌INF-γ，不但促进Th1细胞亚群分化，而且抑制Th2细胞亚群分化；另一方面Th2细胞分泌IL-4促进Th2细胞亚群分化，而Th1细胞的活化却被Th2细胞分泌的IL-10所抑制。现已清楚，吸入性抗原的产生的免疫反应本身并不决定哮喘发病过程，而抗原刺激免疫系统做出免疫反应，产生异样T细胞的分化才决定哮喘发生与否。

4.细胞因子及细胞因子网络

4.1 细胞因子是由免疫或非免疫细胞活化后分泌合成，是小多肽和糖蛋白，其调节和介导细胞免疫及炎症作用。呼吸道上皮细胞、肥大细胞、巨噬细胞、肺血管内皮细胞及其他细胞产生大多数细胞因子。

4.2 细胞因子在支气管哮喘气道炎症中起正性或负性调节，机制是通过影响抗原呈递、信息传递、基因转录、IgE合成与灭活、气道平滑肌痉挛及气道重塑等多个环节共同实现的。

4.3 细胞因子组成细胞因子网络，而不是不孤立存在，发挥作用是通过合成分泌的相互调节、受体调控及生物效价而相互影响[4]。哮喘发病机制的一个重要的组成部分就是细胞因子的相互紊乱。

5.结语

关于支气管哮喘在气道炎症方面的研究仍在继续深入，相信随着科技进步，相关气道炎症的研究将更加明确，并为哮喘的治疗提供更为有效的手段。

[1]殷凯生.007.述评.重视以临床控制为目标的防治哮喘新策略.国际呼吸杂志.27（1）.1～2.

[2]殷凯生.呼吸疾病诊断流程与治疗策略.第一版.北京：科学出版社，2007（今日临床丛书）4-5.

[3]Come JM,Holgate ST,Thorax,1997,52(4)：380～389.

[4]姚泽忠.细胞因子网络与支气管哮喘.浙江省台州医院，2001；137-142.

王军（1989-），男，汉族，山东省滕州市大坞镇人，延边大学，硕士研究生，研究方向：支气管哮喘中气道炎症的发病机制。

池永学。