非瓣膜性心房颤动脑栓塞早期抗凝的安全性与获益*

黄国敏　黄丹丹　邓耀芳　黄汉宁



非瓣膜性心房颤动脑栓塞早期抗凝的安全性与获益*

黄国敏①黄丹丹①邓耀芳①黄汉宁①

【摘要】目的：探讨非瓣膜性心房颤动脑栓塞患者早期应用华法林抗凝的治疗效果及安全性。方法：选取2014年4月-2015年6月本院收治的非瓣膜性心房颤动脑栓塞急性期患者100例作为研究对象，根据抗凝应用时间的不同分为对照组和观察组，每组50例。对照组于起病后2周应用华法林抗凝，观察组起病后立即应用华法林抗凝，比较两组的出血转化率、卒中复发率、并发症发生情况、治疗前后神经功能缺损NIHSS评分情况、改良mRS评分情况及6个月随访生存率。结果：治疗后，两组NIHSS 和mRS评分均较治疗前降低，且观察组优于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组卒中复发率为6.0%，脑栓塞复发率为4.0%，并发症发生率为16.0%，分别低于对照组的18.0%、14.0%和34.0%，两组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组随访3个月的生存率为98.0%，高于对照组的84.0%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：非瓣膜性心房颤动脑栓塞患者早期应用华法林抗凝治疗的临床效果较好，安全性高，并发症少，在降低出血风险的同时又可降低复发卒中的风险，对降低残疾率及提高患者生活质量具有重要意义，值得临床推广。

【关键词】非瓣膜性心房颤动脑栓塞；华法林；可行性

①广东省高州市人民医院广东高州525200

First-author’s address：The People’s Hospital of Gaozhou City，Gaozhou 525200，China

心房颤动时心房可失去收缩能力，十分容易导致心房血栓的发生，从而诱发脑栓塞或其他外周血管栓塞等［1］。房颤是导致患者发生脑卒中的一个独立危险因素，其导致的脑卒中具有较高的致残率和死亡率，给患者及其家庭造成了沉重的负担［2］。根据有关数据显示，非瓣膜性心房颤动患者发生脑栓塞的机率是无房颤患者的5～7倍，尤其是对老年人群而言，每年发生血栓栓塞事件的风险高达23.5%，已经成为危害健康的严重慢性疾病之一［3-4］。临床研究已证实采用华法林抗凝治疗可使脑卒中的发生率下降68%，病死率下降33%，是治疗房颤并发脑栓塞的首选药物，但临床对其是否可于早期应用仍存在一定的争议［5-6］。故本研究选取100例患者作为研究对象，旨在探讨早期应用华法林抗凝治疗的效果及安全性，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2014年4月-2015年6月本院收治的非瓣膜性心房颤动脑栓塞急性期患者100例作为研究对象，抗凝指征：通过房颤栓塞高危CHADS2-VASc评分系统对患者卒中风险进行评估，CHADS2评分＞1分者为中度及高度卒中危险，推荐口服抗凝药［7］。采用HAS-BLED评分系统对患者的出血风险进行评分，0～2分表示出血低风险，评分≥3分者表示其出血风险较高。若其颅内出血危险较低而血栓危险极高者，可进行抗凝治疗［8］。纳入标准：（1）所有患者均符合中华医学会第四届全国脑血管学术会议制定的《各类脑血管疾病诊断要点》中关于心源性脑栓塞的相关诊断标准，并通过心脏听诊、心电图表现明确诊断为心房纤维性颤动，且头颅CT或MRI影像结果与临床症状相符；（2）发病1周内于本院就诊；（3）临床资料完整，有抗凝指征；（4）自愿参与本次研究［9］。排除标准：（1）肝肾功能严重不全者；（2）存在出血倾向（血小板功能病、血小板减少、血友病）者；（3）高血压不能有效控制、存在颅内出血倾向者（例如动脉瘤）；（4）中枢神经系统或眼部进行手术者；（5）风湿性心脏病、人工瓣膜置换或修补、感染性心内膜炎者；（6）痴呆、精神疾病等无法安全使用抗凝者［10］。根据抗凝应用时间的不同分为对照组和观察组，每组50例。对照组男27例，女23例；年龄42～72岁，平均（53.2±5.2）岁；房颤病程3个月～5年，平均（3.2±2.3）年；合并高血压者14例，糖尿病者25例，合并冠心病者11例。观察组男28例，女22例；年龄41～73岁，平均（52.6±6.3）岁；房颤病程4个月～6年，平均病程（3.5±2.1）年；合并高血压者15例，糖尿病者22例，合并冠心病者13例。两组患者在年龄、性别、病程等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法观察组于起病后立即给予华法林（芬兰OrionCorporation，注册证号：H20110108）口服抗凝；对照组于起病后2周左右接受华法林抗凝治疗。两组除应用时间不同外，其余均相同。华法林治疗初始剂量为1～3mg，若初始剂量治疗INR（国际标准化比值）检测不达标时，可按照1.0～1.5mg/d的幅度逐渐递增，并在此期间连续检测患者INR值，直到将INR控制在2.0～3.0为止；若INR在此期间内稳定至少2d，此后可根据INR结果的稳定性，数天或1周检测INR1次，可根据患者具体情况延长。当INR稳定之后，可每隔4周监测1次，稳定患者最长可3个月监测1次。若INR超过此区间范围，可升高或降低原来剂量的5.0%～20.0%，华法林剂量调整后要密切监测INR，若INR一直稳定，或其偶尔波动幅度没有超过2.0～3.0，其上下幅度在0.5左右，可不必调整剂量，酌情检测INR。若患者在服用华法林期间有轻微的出血情况，而INR 在2.0～3.0时，不必停止或减少药量，应寻找原因加强监测；若患者出现较为严重的出血情况时，可先停止用药，输入凝血酶原符合物，静脉注射5～10mg维生素K1。对于心力衰竭、老年人、或正在服用增强华法林作用的药物患者应采用更低剂量，如从＜1.5mg/d开始用药，以确保患者安全。

1.3观察指标观察两组的出血转化率、卒中复发率、并发症发生情况、治疗前后神经功能缺损NIHSS的评分情况、改良mRS（致残评分）评分情况，并在其出院后进行3个月的随访，观察其生存情况［11］。其中，NIHSS评分量表包括意识水平、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视症11项评价内容，每项内容的具体分值根据患者的临床症状进行判定。mRS评分分为3个等级，0分：完全无症状；1分：有症状，但无明显残障；2分：轻度残障，无法完成所有以前能独立完成的活动，但能够较好的处理个人事务，基本不需要他人的帮助；3分：中度残疾，除行走外的活动需要协助；4分：重度残疾，无法照顾自己，且不能独立完成行走；5分：严重残障，卧床不起，大小便失禁，需持续监护；6分：死亡。

1.4统计学处理采用SPSS15.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用X2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者治疗前后的NIHSS、mRS评分情况比较治疗后，两组NIHSS和mRS评分均较治疗前降低，且观察组优于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2两组患者出血转化率和卒中、脑栓塞复发率比较观察组出血性脑梗死的转化率为4.0%，低于对照组的8.0%，但比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组卒中复发率为6.0%，脑栓塞复发率为4.0%，分别低于对照组的18.0%和14.0%，比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1　两组患者治疗前后NIHSS、mRS评分情况比较（±s）　分

表1　两组患者治疗前后NIHSS、mRS评分情况比较（±s）　分

*与治疗前比较，P＜0.05

mRS组别　NIHSS治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后观察组（n=50）11.23±2.11 3.45±1.21*　3.15±1.25　0.09±0.31*对照组（n=50）11.16±2.12 7.25±2.35*　3.51±1.35　1.35±0.75*t值　0.165　10.165　1.383　10.978 P值　0.8689　0.0000　0.1696　0.0000

表2　两组患者出血转化率和卒中、脑栓塞复发率比较　例（%）

2.3两组患者并发症发生情况比较观察组并发症发生率为16.0%，明显低于对照组的34.0%，两组比较差异有统计学意义（X2=4.276，P=0.0386），见表3。

表3　两组患者并发症发生情况比较　 　　　　　　　　　　　　　　　 　　例（%）

2.4两组患者3个月生存率比较观察组死亡1例，存活49例，生存率为98.0%；对照组死亡8例，存活42例，生存率为84.0%。观察组生存率高于对照组，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

3　结论

非瓣膜性心房颤动是临床常见的一种慢性心律失常，其发生人群主要集中于老年人，该病的发生率随年龄的增大而显著上升，成为威胁人们健康及生命安全的主要慢性疾病之一［12］。大量研究表明，非瓣膜性心房颤动是造成患者发生心源性脑栓塞的主要原因之一，其每年卒中发生率可达2%～3%，约占栓塞性卒中的50%左右［13］。心房纤颤时左房停止收缩，血流速度变缓发生瘀滞，内皮损伤呈现一种高凝状态，从而导致附壁血栓的形成，无规律的血流导致血栓脱落，形成栓子，栓子随血流进入脑动脉而使血管阻塞，使脑组织因缺氧、缺血而发生局限性坏死，致使局灶性神经功能损伤［14-15］。目前，临床针对房颤的治疗是以控制心室率、预防脑血管事件的发生为目标。

华法林属于维生素K拮抗药，为双香豆类口服制剂，该药可以和维生素K进行羧化酶竞争，使维生素K不能参与凝血因子转录后的分子修饰，致使凝血因子前体不能有效转化为活化的凝血因子，从而降低了机体血液中活化的凝血因子浓度，起到良好的抗栓效果［16-17］。文献［18］报道，华法林对房颤进行治疗后能够有效将心房内附壁血栓溶解，将血浆中的纤维蛋白原、纤维蛋白水平等降低，达到较好的抗血栓效果。饶立新等［19］以120例非瓣膜性心房颤动患者作为研究对象，分别采用华法林和阿司匹林进行抗凝治疗，结果发现采用华法林治疗的患者其终点事件的发生率低于采用阿司匹林治疗的患者，且在出血总发生率方面比较亦无统计学意义，他认为华法林较阿司匹林具有更可靠的抗栓效果，且具有较好的安全性。但在临床应用时，由于华法林容易受药物、饮食等众多因素的影响，临床对其有效性和安全性存在较大的担心，使得华法林的临床使用率较低，并且在心源性脑栓塞急性期时因容易发生出血性脑梗死，故临床对何时为口服抗凝的最好时机尚未定论［20-22］。有学者认为脑梗死后出血性转化主要发生于起病后12h～4d，因此认为可在发病后2～3d，待患者病情稳定后且排除颅内出血情况下开始华法林抗凝治疗，从而可在发病后1周获得较好疗效，但近年来有学者提出早期抗凝治疗并不会增加患者的出血风险［23-24］。本研究以100例非瓣膜性心房颤动合并脑栓塞者作为研究对象，分别于起病后、起病后2周进行抗凝治疗，结果发现：治疗后，观察组NIHSS、mRS评分均优于对照组（P＜0.05），但观察组出血性脑梗死的转化率为4.0%，与对照组的8.0%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组卒中复发率为6.0%，脑栓塞复发率为4.0%，并发症发生率为16.0%，明显低于对照组的18.0%、14.0%和34.0%；随访3个月的生存率为98.0%，高于对照组的84.0%，说明非瓣膜性心房颤动合并脑栓塞患者早期应用抗凝治疗并不会增加患者的出血风险，还可提高患者的生存率，减少卒中复发率，在很大程度上提高了患者的生存质量，这可能与早期应用华法林抗凝有助于改善预后有关。其作用可能同颅外深静脉血栓形成口服华法林抗凝机制类似，既可有效防止血栓扩大，同时具有溶解血栓的作用，达到消除症状、预防血栓复发的目的，越早应用疗效越好［25-26］。但是非瓣膜性心房颤动合并脑栓塞患者应用华法林抗凝治疗时应密切监测INR，将其控制在2.0～3.0。治疗时对于出现较为严重的出血者，可先停止用药，输入凝血酶原符合物逆转抗凝，保障患者生命安全。本次研究存在一定的局限性，如样本量较少、随访时间短等问题，因此临床还需对早期应用抗凝的疗效及安全性进行进一步研究。

综上所述，非瓣膜性心房颤动脑栓塞患者早期应用华法林抗凝治疗的临床效果较好，安全性高，并发症少，降低了出血和卒中复发的风险，对减少残疾率和提高患者生活质量具有重要意义，早期抗凝具有可行性，值得临床推广。

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The Safety and Benefit of Non Valvular Atrial Fibrillation Cerebral Embolism Early Anticoagulation

HUANG Guo-min，HUANG Dan-dan，DENG Yao-fang，et al.
Medical Innovation of China，2016，13（13）：032-035

【Abstract】Objective：Toinvestigatethecurativeeffectandsafetyofnonvalvularatrialfibrillationcerebral embolisminpatientswithearlyapplicationofWarfarin.Method：FromApril2014toJune2015，100casesofnon valvularatrialfibrillationcerebralembolismacuteperiodinourhospitalwereselectedastheresearchobjects，they weredividedintocontrolgroupandobservationgroupaccordingtothedifferenttimeofanticoagulation，eachgroup had50cases.ThecontrolgroupwasusedWarfarin2weeksafteronsetandobservationgroupwasimmediatelyused Warfarinafteronset.Thebleedingconversionrate，strokerecurrencerate，theincidenceofcomplications，before andaftertreatmentofneurologicalfunctionaldefectNIHSSscore，modifiedmRSscoreand6monthsfollow-up survivalrateoftwogroupswerecompared.Result：Aftertreatment，NIHSSandmRSscoresoftwogroupswere lowerthanbeforetreatment，andtheobservationgroupofthatwasbetterthancontrolgroup，thedifferenceswere statisticallysignificant（P＜0.05）.Therecurrencerateofstroke，cerebralembolismandthecomplicationrate ofobservationgroupwererespectively6.0%，4.0%and16.0%，whichlowerthanthecontrolgroupof18.0%，14.0%and34.0%，thedifferenceswerestatisticallysignificant（P＜0.05）.After3months，thesurvivalrateof observationgroupwas98.0%，higherthanthecontrolgroupof84.0%，thedifferencewasstatisticallysignificant （P＜0.05）.Conclusion：NonvalvularatrialfibrillationbrainembolismtreatwithWarfarinhasagoodclinical effect，notonlyhashighsafetyandlesscomplications，butalsocanreducetheriskofbleedingandrecurrent stroke，ithasimportantsignificancetoreducethedisabilityrateandimprovethequalityoflifeinpatients，itis worthyofclinicalpromotion.

【Key words】Nonvalvularatrialfibrillationcerebralembolism；Warfarin；Feasibility

*基金项目：茂名市科技计划项目（20140330）

通信作者：黄国敏

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.13.009

收稿日期：（2015-12-09）（本文编辑：李颖）