乌司他丁的药理作用机制及对炎性因子的影响研究

张凌燕（河北省廊坊市人民医院，河北 廊坊 065000）



乌司他丁的药理作用机制及对炎性因子的影响研究

张凌燕
（河北省廊坊市人民医院，河北 廊坊 065000）

【摘要】目的 探讨乌司他丁的药理作用机制及对炎性因子的影响。方法 选取正常体质量成年大鼠，根据体质量，进行百草枯中毒模型的建立，共制造了百草枯中毒大鼠80例。其中50例大鼠给予常规洗胃灌肠等治疗作为对照组；30例大鼠在常规处理的基础上给予乌司他丁治疗作为观察组。所有大鼠均给予一般处理，观察组在常规治疗的基础上加用乌司他丁联合治疗。观察两组大鼠白细胞介素6（IL-6），肿瘤坏死因子（TNF-α）和C反应蛋白（CRP）水平。结果 两组大鼠炎性因子水平的比较，研究结果显示，在治疗第2天，观察组的大鼠IL-6、TNF-α和CRP水平均低于对照组，其差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 乌司他丁能够显著改善百草枯中毒大鼠炎性因子的水平。

【关键词】乌司他丁；药理作用；机制；炎性因子

乌司他丁又名尿抑制素，天普洛安，临床上主要用于急性胰腺炎、慢性复发性胰腺炎的急性恶化期，也用于急性循环障碍：出血性休克、细菌性休克、外伤性休克、烫伤性休克。本文总结了乌司他丁的药理作用，并且将本药应用于血液灌流治疗百草枯中毒大鼠，观察对大鼠血清IL-6、TNF-α和CRP水平的影响，取得了满意的结果，总结如下。

1　资料与方法

1.1 临床资料：选取正常体质量成年大鼠，根据体质量，进行百草枯中毒模型的建立，共制造了百草枯中毒大鼠80例。其中50例大鼠给予常规洗胃灌肠等治疗作为对照组；30例大鼠在常规处理的基础上给予乌司他丁治疗作为观察组。本研究获伦理委员会批准。

1.2 方法：所有大鼠均给予一般处理，包括去除药物污染，冲洗跟、皮肤和头发等，催吐、洗胃、导泻、灌肠可先用活性炭，然后用白陶土或泥浆水反复洗胃，每天2～3次，持续数日。观察组在常规治疗的基础上加用乌司他丁联合治疗。根据大鼠的体质量进行计算，初始0.05万U/次。

1.3 观察指标：对两组大鼠体内的炎性因子水平进行比较，主要包括白细胞介素6（IL-6），肿瘤坏死因子（TNF-α）和C反应蛋白（CRP）水平三项，前二者使用双抗体夹心ELISA方法进行测量，CRP使用散射免疫比浊法进行测量。测量时间为治疗第5天。比较两组大鼠如上指标间的差异。

1.4 统计处理：选用SPSS20.0统计学软件，炎性因子水平的描述采用（均数±标准差），组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05作为检验标准。

2　结 果

两组大鼠炎性因子水平的比较，研究结果显示，在治疗第2天，观察组大鼠IL-6、TNF-α和CRP水平均低于对照组，其差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组大鼠炎性因子水平的比较（±s）

表1 两组大鼠炎性因子水平的比较（±s）

组别　　例数　IL-6（ng/L）　TNF-α（ng/L）　CRP（mg/L）观察组　50　9.21±1.43　3.38±1.19　3.54±1.04对照组　30　13.59±2.97　5.69±2.97　6.19±1.38 t值　-　7.82　6.76　6.09 P-　　＜0.05　　＜0.05　　＜0.05

3　讨 论

乌司他丁是来源于人体的一种糖蛋白，在血液中参与炎性反应的调节，属于先天免疫相关物质，具有抑制白细胞过度激活、保护血管内皮和基膜、抑制血管通透性增加的作用，临床上常作为急性炎性反应的治疗药物［1］。乌司他丁的分子结构及生物活性由两个具有水解酶抑制活性的kunitz结构域和两条糖链组成有些文献中也用bikunin来表示乌司他丁，意为含有两个kunitz结构域的蛋白。乌司他丁在血液中主要以前体形式存在，前体由一个分子的轻链（即乌司他丁）和多个重链（H1～H4）经由硫酸软骨素链连接结合而成（Morelle Wo et al）。前体的形式主要有两种：Inter—a—inhibitor（Iai）和Pre-a—inhibitor（Pal），Ial由两个重链（Hl和H2）和一个乌司他丁轻链组成；Pal由一个重链（H3）和乌司他丁轻链组成（Salier，et al）。血液中乌司他丁总含量非常丰富，其前体的浓度高达500 mg/I，但游离状态的乌司他丁仅占总含量的2%～10%。乌司他丁的前体与蛋白水解酶的亲和力较弱（Potempa，et al），游离态的乌司他丁则对多种炎性反应中释放的蛋白水解酶具有抑制活性。无活性的前体由于分子量大，不易经。肾脏滤出至尿液中，是机体储存乌司他丁的方式［2］。

乌司他丁的前体IM和Pal对中性粒细胞释放的弹性蛋白酶和组织蛋白酶非常敏感。当炎性反应促发时，弹性蛋白酶和组织蛋白酶使乌司他丁从前体中脱离，成为具有抗炎活性的游离态乌司他丁。释放出来的乌司他丁抑制组织蛋白酶、弹性蛋白酶的活性，减少水解酶对细胞和组织的破坏。抑制激肽释放酶活性，减少激肽生成，调节微血管扩张程度；抑制纤维蛋白溶酶、凝血酶活性，减少纤维蛋白和血小板的消耗；同时抑制凝血酶、胰蛋白酶和类胰蛋白酶，"关闭"炎性反应引发的一系列生理变化。游离乌司他丁分子量较小，在经过肾小球时容易滤出，其在人体中的半衰期为30～40 min，这样的特性使乌司他丁在"关闭"炎性反应后被快速清除，不会影响机体后续的修复过程。乌司他丁分子中的糖链也具有重要的生理功能。连接的硫酸软骨素糖链不仅在乌司他丁前体的形成中非常重要，在乌司他丁以游离形式存在时，其与血液中的Ca2+生成硫酸盐。并与链上其他的极性基团的分子相互作用，能使乌司他丁分子相互桥接（Masui M，et al）。除酶抑制活性外，乌司他丁还被证明有许多其他生物活性，如抑制中性粒细胞释放粒细胞弹性蛋白酶（Hiyama A，et al）、抑制肥大细胞释放组胺（Kobayashi H，et al），抑制促炎性细胞因子的生成和释放（Maehara K，et al），稳定溶酶体膜（Kato Y，et al）等。

通过本研究发现，在治疗后，观察组大鼠IL-6、TNF-α和CRP水平均低于对照组，其差异有统计学意义（P＜0.05）。由此可见，采用乌司他丁联合血液灌流治疗百草枯中毒大鼠，能够显著降低并发症发生率，降低血清炎性因子水平，临床效果满意。目前较多动物实验证明了乌司他丁对抵抗炎症、免疫调理及保护重要脏器起了重要作用［3］。蒋国洪等研究乌司他丁对脓毒血症大鼠细胞因子的影响及用乌司他丁治疗严重脓毒症的临床效果观察，证明其具有对多脏器的保护功能，这与大多数文献的报道结果基本一致［4］。学者朱冬梅探讨了乌司他丁联合血液灌流治疗百草枯中毒的了临床疗效，取得了不错的效果，与本研究结果一致［5］。

参考文献

［1］ 邓国宝，刘志文.乌司他丁联合血必净注射液治疗外伤后多器官功能障碍综合征临床观察［J］.中国实用内科学杂志，2012，23（6）:357-358.

［2］ 王开磊.乌司他丁在神经外科的应用进展［J］.实用医药杂志，2011，28（7）:649-651.

［3］ 张少波，何谦，葛亮，等.乌司他丁对肝脏移植早期外周血NF-κB和TNF-α及酶学活性的影响［J］.中国现代普通外科进展，2010，13（2）: 112-114.

［4］ 蒋国洪，冯旭明.乌司他丁防治全身炎性反应综合征的研究进展［J］.中国当代医药，2010，17（17）:19-20.

［5］ 朱冬梅.乌司他丁联合血液灌流治疗百草枯中毒的疗效观察［J］.重庆医学，2014，43（13）:1618-1619.

中图分类号：R9

文献标识码：B

文章编号：1671-8194（2016）08-0029-02