全身热疗联合化疗治疗116例恶性肿瘤患者的临床观察

张 华戚锐锋张 芸刘平生上官新英玛依努尔（ 农二师库尔勒医院肿瘤科，新疆 库尔勒 84000； 新疆巴州人民医院肿瘤科，新疆 巴州 84000）



全身热疗联合化疗治疗116例恶性肿瘤患者的临床观察

张 华1戚锐锋2*张 芸2刘平生2上官新英2玛依努尔2
（1 农二师库尔勒医院肿瘤科，新疆 库尔勒 841000；2 新疆巴州人民医院肿瘤科，新疆 巴州 841000）

【摘要】目的 观察全身热疗联合化疗治疗恶性肿瘤的疗效及不良反应。方法 58例恶性肿瘤患者（A组）接受全身热疗联合化疗，全身热疗采用SRI全身热疗系统，温度40 ℃±0.5 ℃，持续90～120 min，1次/3周。另外58例（B组）只接受单纯化疗。结果 A组12个月及96个月生存率（82.76%和67.25%）均高于B组（77.60%和50%），且两组比较差异有显著性意义（P＜0.05），A组中位PFS（27个月）较B组（20个月）长7个月，两组比较差异有显著性意义（P＜0.05），两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。不良反应主要包括胃肠道反应及骨髓抑制。结论 全身热疗联合化疗方案组治疗对恶性肿瘤疗效好，不良反应轻，是治疗恶性肿瘤较好的方案。

【关键词】恶性肿瘤；全身热疗；化疗

进入21世纪，肿瘤发病率不断升高并已成为人类因疾病死亡的主要原因。放疗、化疗是恶性肿瘤的主要治疗手段，常因肿瘤组织的病理特性而对肿瘤细胞的敏感性不强，使得放疗和化疗的临床疗效欠佳。热疗是通过人为方法提高人体组织温度来治疗肿瘤的一种方法，已成为继手术、放疗、化疗、生物治疗之后的第五大肿瘤治疗手段［1］。本研究收集2007年4月至2014年12月于我科接受化疗的患者，从中筛选出116例有可比性的典型病例进行分析。将116例患者按年龄及病灶病理分型分为两组：化疗+热疗组（A组）和化疗组（B组）。两组一般资料有均衡性，且均无化疗、热疗禁忌，报道如下。

1　资料与方法

1.1 一般资料：全组116例病例均经病理学或细胞学确诊，分为两组：化疗+热疗组（A组）和化疗组（B组），每组58例。筛选两组患者的性别、年龄、诊断、手术例数、手术方案、化疗方案（按原发病灶肿瘤类型选择相应的化疗方案）、疾病分期具有一致性。见表1。全组116例病例其中76例为术后，所有先期未行放化疗；既往无脑出血，无心肌缺血病史；ECOG评分0～2分；无明显的呼吸功能不全，无肝肾功能不全；无颅内转移。

表1 两组患者的一般临床资料

1.2 治疗方法：全身热疗采用国产SRI全身热疗系统加热（不用麻醉），直肠内温度达（40±0.5） ℃，持续90～120 min，1次/3周，2～4次不等。化疗方法：按原发病灶肿瘤类型选择标准化疗方案。热疗与化疗同时进行。

1.3 不良反应评价：按WHO抗癌药物不良反应分度（0～Ⅳ度）进行评价。

1.4 随访和生存分析：末次随访时间为2015年6月15日。随访期间定期进行CT或MRI等影像学检查。计算中位无进展生存期（PFS）；生存期（OS）为化疗开始至死亡或末次随访时间。

1.5 统计学处理：资料采用SPSS17.0软件进行统计学处理，采用χ2检验，以P＜0.05有统计学意义。

2　结 果

2.1 疗效：本研究包括Ⅰ、Ⅱ期术后患者76例，每例患者完成2～4个周期化疗后进行CT或MRI等影像学检查以评估客观疗效。截止2015 年6月15日，共随访96个月，治疗组19例患者（32.75%）死亡，治疗后12个月生存率为82.76%，96个月生存率为67.25%；其中39例患者随访96个月仍存活，但因截尾数据多而不能估计中位生存期；对照组有29例（50.00%）患者死亡，治疗后12个月生存率为77.6%，96个月生存率为50.00%。2组的OS比较，至截止日期，存活例数均达半数或以上，无法对比，尚需延长随访时间进一步对比。A组PFS优于B组，两组比较差异有显著性意义（P＜0.05），见表2、3。

表2 两组患者12个月和96个月生存率对比结果

表3 两组患者PFS和OS的对比结果

2.2 不良反应：两组病例的主要不良反应是以消化道反应及骨髓抑制为主。 两组不良反应发生率差异无统计学意义，见表4。两组治疗期间未出现心、肺、肝、肾等重要脏器损伤，胃肠道反应及骨髓抑制经过相应的药物治疗，均能很快恢复。

表4 两组治疗后不良反应比较例

3　讨 论

肿瘤热疗是一种利用物理能量使人体全身或局部加热，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度，并维持一定时间，利用正常组织和肿瘤组织对温度耐受力的差异，达到既能杀灭肿瘤组织，又不损伤正常组织的治疗方法。热疗作为并列于手术、放疗和药物的肿瘤疗法，已在肿瘤的治疗研究中广泛展开，取得了令人鼓舞的成绩，国内外大量相关的高质量循证研究都证实了肿瘤热疗的临床价值［2-3］。

热疗治疗肿瘤的机制：①肿瘤选择性治疗效应：肿瘤组织内的血管、血流与正常组织显著不同，肿瘤组织的血流量只有邻近正常组织血流量的1%～15%，肿瘤越大，血流量越低。在高热作用下，肿瘤周围的正常组织血管扩张，血流加快有良好的血液循环，散热快，温度升高慢；而在肿瘤组织内血流缓慢，阻力大，散热困难，热量容易积聚，温度升高快，二者温差可达5～10 ℃，肿瘤中心温度一般比肿瘤周边高1～1.5 ℃以上。研究表明，当肿瘤邻近组织加热至41.5 ℃时，肿瘤的温度可达到43～48 ℃［4］。②对肿瘤细胞的杀伤作用：热疗可以直接杀伤肿瘤，当温度超过41 ℃时，就能够促使肿瘤细胞蛋白变性，造成细胞形态和功能的破坏，致使细胞死亡。Ohnishi等研究显示热疗能激活P53诱导的细胞信号通路，从而诱导细胞凋亡。③提高机体免疫功能：热疗可以增加NK细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞的活力从而增强机体对肿瘤组织的免疫力，这种免疫效果的产生与热休克蛋白有关。其中机体免疫功能的改变对肿瘤的局部控制、肿瘤复发和远期生存有着重要影响［5］。④协同放疗：热疗联合放疗治疗恶性肿瘤使疗效增加甚至倍增，热疗与放疗有协同和增敏作用。热疗增加了肿瘤周围及内部的血流量、肿瘤氧分压增高，从而改善了肿瘤乏氧状态，增加了放疗敏感性；肿瘤组织中的乏氧细胞和处于细胞周期中的S期细胞对放疗表现抗拒，但对热疗表现为高敏感；热疗可以抑制肿瘤细胞放射治疗损伤的修复作用，主要是抑制DNA单链断裂的修复［6］。⑤协同化疗：热化疗有利于化疗药物进入癌细胞；热增加药物与DNA交联，增强对癌细胞的杀伤；而在分子水平研究上，热增敏是基于加热使组织蛋白发生变性和聚集，从而抑制肿瘤细胞对化疗药物所引发损伤的DNA的修复［7］；热疗常配合化疗或放疗或化放疗来进行，热疗研究组的相关研究表明，热化放三者之间有明显的协同互补增敏作用［8-11］。

近年来的相关研究显示，对全身广泛转移的晚期肿瘤患者进行全身热疗有望控制疾病进展，从而缓解病情，减轻疼痛，改善生活质量，延长生存时间。我们对比116例恶性肿瘤采用化疗+热疗组及单纯化疗组，化疗+热疗组12个月及96个月生存率均高于单纯化疗组，且两组比较差异有显著性意义（P＜0.05），化疗+热疗组中位PFS较单纯化疗组长7个月，两组比较差异有显著性意义（P＜0.05），但因截尾数据多而不能估计中位生存期；尚需延长随访期及扩大样本含量进一步研究。另外热化联合治疗并未增加化疗的不良反应，两组病例的主要不良反应是以消化道反应及骨髓抑制为主。两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。且化疗+热疗组以Ⅰ度不良反应为主，单纯化疗组以Ⅱ度不良反应为主，说明化疗+热疗组不良反应发生程度低于单纯化疗组。

综上所述，化疗+热疗较单纯化疗更为有效地提高肿瘤局部控制率，延长患者的生存期，提高患者的生活质量，且无明显不良反应发生，但因本研究时间短，入组病例数较少，远期疗效有待进一步扩大病例数观察和研究。

参考文献

［1］ Vander Zee J，Kondo M，Sughara T.The Kadota Fund International Forum 2004-clinical group consensus［J］.Int J Hyperthermia，2008，24（2）:111-122.

［2］ Lutgens L，van der Zee J，Pijls-Johannesma M，et al.Combined use of hyper-thermia and radiation therapy for treating locally advanced cervical carci-noma［J］.Cochrane Database Syst Rev，2010（1）: CD006377.

［3］ Gill RS，Al-Adra DP，Nagendran J，et al.Treatment of gastric cancer with peritoneal carcinomatosis by cytoreductive surgery and HIPEC: a systematic review of survival，mortality，and morbidity［J］.J Surg Oncol，2011，104（6）:692-698.

［4］ 张佳慧，秦丽娟.肿瘤热疗的研究进展［J］.实用心脑肺血管病杂志，2012，20（9）:1424-1426.

［5］ Frey B，Weiss EM，Rubner Y，et al.Old and new facts about hyperthermia-induced modulations of the immune system［J］.Int J Hyperthermia，2012，28（6）:528-542.

［6］ Li G，Mitsumori M，Ogura M，et al.Local hyperthermia combined with external irradiation for regional recurrent breast earcinoma［J］.Int J Clin Oncol，2004，9（3）:179-183.

［7］ Song CW，Park HJ，Lee CK，et al.Implications of increased tumor blood flow and oxygenation caused by mild temperature hyperthetmia in tumor treatment［J］.Int J Hyperthermia，2005，21（8）:761-767.

［8］ 颉宝平，李征，姚南，等.化疗联合热疗治疗晚期大肠癌疗效及安全性的Meta分析［J］.中国循证医学杂志，2013，13（3）:352-357.

［9］ 米登海，李征，杨克虎，等.热化放三联疗法治疗食管癌的Meta分析［J］.实用肿瘤杂志2013，28（1）:28-35.

［10］ Rao W，Deng ZS，Liu J.A review of hyperthermia combined with radiotherapy/chemotherapy on malignant tumors［J］.Critical Rev Biomed Engineer，2010，38（1）:101-116.

［11］ 郭俊召，刘文超，张红梅，等.热疗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床研究［J］.现代肿瘤医学，2013，21（1）:65-68.

中图分类号：R73

文献标识码：B

文章编号：1671-8194（2016）08-0012-02

*通讯作者

Clinical Research of Whole Body Hyperthermia Combined with Chemotherapy in the Treatment of Malignant Tumor for 116 Cases

ZHANG Hua1， QI Rui-feng2*， ZHANG Yun2， LIU Ping-sheng2， SHANGGUAN Xin-ying2， MAYINUER2
（1 Department of Oncology， Agricultural two division Korla hospital， Korla 841000， China； 2 Department of Oncology， the Bazhou People′s Hospital of Xinjiang， Korla 841000， China）

［Abstract］Objective To observe the efficacy and toxicity of whole body hyperthermia combined with chemotherapy in the treatment of malignant tumor. Methods 58 patients with malignant tumor were treated by conventional chemotherapy combined with whole body hyperthermia（group A）. We used SRI WBH system，and the temperature was （40±0.5） ℃，lasting for 90-120 minutes，once per 3 weeks. Another 58 patients received conventional chemotherapy only （group B）. Results The overall survival （OS） rates of 12-month and 96-month in group A （82.76% and 67.25%） were higher than that in group B （77.60% and 50%）. There was significant difference in OS between the two groups （P＜0.05）. The median progression-free survival （PFS） in group A （27-month） was longer seven months than group B （20-month）. There was significant difference between the two groups （P＜0.05）. The main toxicities were gastrointestinal tract， and myeloma suppression. Conclusion Whole body hyperthermia combined with chemotherapy has a good anti-tumor activity and tolerable toxicity on malignant tumor patients.

［Key words］Malignant tumor； Whole body hyperthermia； Chemotherapy