中期和局部晚期老年直肠癌辅助放化疗进展

刘文扬 金晶



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中期和局部晚期老年直肠癌辅助放化疗进展

刘文扬 金晶

刘文扬 中国医学科学院肿瘤医院放疗科主治医师，医学博士。中国老年学学会老年肿瘤放疗专委会秘书，中国医疗保健国际交流促进会健康科普分会青年委员，北京医学会放疗专委会胃肠学组秘书，主要从事老年直肠癌领域的研究，发表SCI及核心期刊论文5篇，参与编写或翻译权威专业书籍两部。

【摘要】直肠癌是我国及世界范围内最常见的肿瘤之一，其中的高龄患者比例逐年增加。由于缺乏针对高龄患者的前瞻性循证医学证据，目前高龄患者综合治疗的标准方案尚待明确，相当比例的高龄患者并未得到最佳的综合治疗。本文将主要从老年直肠癌的流行病学、治疗模式，尤其是（新）辅助放化疗方面，系统回顾现有资料，探讨中期及局部晚期老年直肠癌的最佳治疗模式。

【关键词】直肠肿瘤； 治疗； 老年人

随着全球社会逐渐步入老龄化，老年肿瘤患者不断增加。根据欧洲及美国的统计数据，＞60%的新发癌症及＞70%的癌症死亡均发生在大于65岁的老年人群［1］。国家癌症中心2015年发布的全国癌症年报提示，基于对170万余人群的数据，我国癌症发病率和死亡率随年龄逐渐增高，70～74岁组的发病率和死亡率分别高达1，153.65/10万和854.42/10万［2］。

一、老年直肠癌治疗现状概要

（一）高龄患者比例增加，学界关注日益增强

结直肠癌作为全球最常见的肿瘤之一，其中的高龄患者比例也非常高。欧美有大约50%的结直肠癌发生在＞70岁的老年患者中，并且占癌症相关死亡原因的第二位［3］。与西方国家相比，我国的结直肠癌的发病年龄相对年轻，但老龄化趋势也日趋明显，90年代的平均发病年龄已达59.7岁［4］。

尽管老年患者在肿瘤患者中占有相当大的比例，但是前瞻性临床研究中老年患者纳入比例偏低。美国国立卫生研究院对其开展的全国协作组研究的人群统计显示，30到64岁，65到74岁以及75以上各年龄段的患者入组比例分别为3.0%，1.3% 和0.5%［5］。鉴于老年肿瘤患者人群目前缺乏具有针对性的循证医学证据，欧洲和我国均成立了专门的老年肿瘤治疗学会，推动老年肿瘤的临床研究开展。美国癌症学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）也专门撰文呼吁加强对老年肿瘤的循证医学研究［1］。总体来讲，老年肿瘤的治疗比年轻患者所涉及的因素更为复杂，不确定性更大［6］，因此，欧洲肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）和国际老年肿瘤学会（International Society of Geriatric Oncology，SIOG）有针对性地围绕老年肿瘤患者诊治中多个维度的内容，制定了相关指南，比如患者综合情况的筛查和评估［7］，治疗策略的最佳依据以及开展临床研究的方向［8］，尤其针对结直肠癌制定了专病指南，并持续更新［3，9］。

（二）手术是老年直肠癌的标准根治手段，但需要全面的术前评估

经过仔细评估和筛选的高龄肿瘤患者可接受与年轻人类似的标准根治性手术，并取得令人满意的治疗效果，但仍然不能忽视高龄，尤其是合并症，对于治疗耐受性的影响［9］。Colorectal Cancer Collaborative Group于2000年发表了一篇综述，共纳入28项独立研究，得到的结论为，尽管老年患者术后各项并发症的发生比例高于年轻患者，但术后死亡率在各年龄组间并没有统计学差异。在接受了根治性手术的患者中，各年龄组间的癌症相关死亡率并没有显著性的差异［10］。多项回顾性的研究结果也与此类似［11］。但Rutten等［12］于2008年对荷兰西南地区数据库及荷兰全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）研究的数据分析显示，TME手术技术的应用没有改善老年直肠癌患者的总生存，主要原因在于老年患者的术后死亡率高于年轻患者，75岁以上的患者TME术后60天内死亡率是小于75岁者的3.6倍（14% vs 9%，P＜0.0001）。2013年，Kiran等［13］通过对美国10750例70岁以上的老年直肠癌患者进行多因素回归分析，建立了可较为准确预测手术后30天内死亡率的列线图模型（C指数=0.89），模型包含的因素主要有：年龄、麻醉风险分级、术前白蛋白水平、功能依赖性、肾衰和急诊手术等。因此，虽然不能简单地给予老年患者姑息治疗，但术前如何利用筛查和评估工具［7，13］，选择合适的患者，制定合理的术式，降低手术相关死亡，却需要进一步研究。

（三）老年直肠癌患者综合治疗规范性欠佳，根治手术和（新）辅助性放化疗应用偏少

来自加拿大和荷兰的两项大规模人群研究提示，高龄是结直肠癌的一项预后不良因素［14-15］，但更多的证据提示，高龄带来的身体状况恶化可能仅仅起到一部分作用，与年轻人相比，老年患者所接受的治疗不够规范，很可能降低了疗效。Townsley等［14］对加拿大安大略省的人群登记研究显示，年龄＞70岁是结直肠癌患者无法接受标准治疗的一项独立预测因素。

基于一系列随机研究和荟萃分析的结果，对于T3-4/N+的直肠癌，术前同步放化疗（chemoradiation，CRT）显示出比术前单纯放疗更好的局部疗效，与术后同步放化相比，则具有更好的局部控制和更小的毒副反应，因而术前CRT加TME手术为首选治疗模式［16-19］。在ESMO的直肠癌个体化治疗指南中［20］，对于局部晚期直肠癌，即直肠系膜环周切缘（circumferential resection margin）阳性/直肠系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）+或者cT4），要求采用术前CRT；对于中期直肠癌（即可切除的肿瘤，MRF-），降期并不是非常迫切，则术前CRT，术前短程放疗（preoperative short-course radiation therapy，SCPRT）均可选用。但相关经典研究的平均入组年龄分别为63和68岁［17-18，21-23］，明显低于中位发病年龄。老年直肠癌患者的诊疗缺乏高级别证据，直接造成该人群接受标准综合治疗的比例偏低。

手术作为直肠癌的根治性治疗手段，在老年患者中应用比例较年轻患者低。英国一项纳入47455例结直肠患者的人群研究显示，75岁以上的患者较75岁以下者接受手术比例更低（81% vs 88%，P＜0.001），但是需要急诊手术的比例更高（P＜0.001）以及姑息手术（7.7% vs 6.6%，P＜0.001）的比例更高［24］。另外一项大规模荟萃分析纳入了28项研究，总共34194例老年结直肠癌患者，其结果表明，随着年龄增长，接受根治性手术的比例不断下降。在＜65岁人群中，根治术比例高达76%，而在＞85岁时，该比例则下降到67%［10］。

就（新）辅助治疗而言，高龄造成的偏倚问题则更加显著。美国一项纳入4706例患者的人群研究显示，在年龄小于55岁的患者中，有78%接受了标准的辅助治疗，而75岁～79岁年龄组的患者中，则仅有47%［25］。

二、中期和局部晚期老年直肠癌（新）辅助放化疗进展

（一）老年直肠癌患者对单纯（新）辅助放疗的耐受性和疗效良好

当前的研究证据普遍表明，老年患者对单纯放射治疗耐受较好。早在1990年，Stockholm临床研究的第一阶结果显示，术前短程放疗（5×5 Gy）增加了75岁以上老年患者的死亡率。但进一步分析发现，死亡率的升高主要与放疗照射野过大有关，将两野大野照射改为四野箱式照射，就可以明显降低术后死亡率（两野：8% vs 四野：2%）［26］。1997年，Pignon等［27］对9项RCT研究进行分析显示，与年轻患者相比，老年肿瘤患者进行盆腔放疗的早期和晚期毒性并未显著提高。2006年Shahir等［28］通过荷兰的人群数据回顾性分析了455名60岁以上直肠癌患者，多因素分析发现，年龄超过70岁，合并症以及术前放疗会增加手术并发症的发生率；但术前放疗并未显著影响总生存。2007年，Rutten等［29］将1990到2002年荷兰西南地区肿瘤中心登记的共4567例患者和1996年到2000年参加TME临床研究的1861例患者的数据进行合并分析，结果发现，老年患者的术前放疗（5×5 Gy）疗效优于年轻患者。在TME研究中，术前放疗不仅降低了75岁以上老年患者的局部复发（5.4% vs 14%，P=0.02），而且降低了远转（5年无远转生存81% vs 69%，P=0.07），提高了肿瘤专项生存（5年肿瘤专项生存，81% vs 66%，P=0.03）。而在年轻人中则仅仅提高了局部控制。但由于老年患者并发症明显高于年轻患者，术后6月内死亡率明显高于年轻人（TME研究组，14% vs 3.3%，P＜0.0001），因而5年总生存并未得到提高（术前放疗组 vs 单纯手术组，48% vs 43%， P=0.27），但术后死亡率的增加并非由于术前放疗引起（TME研究组术前放疗组 vs 单纯手术，17% vs 12%，P=0.27），而是与手术本身相关。为了更好地排除混杂因素的影响，2013年，Maas等［30］在2002年～2004年荷兰人群数据中随机抽取了单纯手术（N=296）或者手术联合术前短程放疗（N=346）的75岁以上的老年直肠癌患者（分期pT2-T3，N0-2，M0）进行比较，结果发现术前短程放疗进一步降低了局部复发率（2% vs 6%，P=0.002），但术后并发症增加（58% vs 42%，P＜0.0001），而30天死亡率两组相同（8%）。与无合并症的患者相比，术后并发症和30天死亡率增加仅见于存在严重合并症（如COPD、糖尿病和脑血管病等）的患者（58%和10% vs 43% 和3%）。另外一些小样本回顾性研究的结论也提示，老年患者对放疗具有较好的耐受性，疗效与年轻患者相仿［11，31-32］。

鉴于上述结果，以及近期两项针对术前短程放疗后延迟手术的研究，提示老年患者如果无法耐受长程同步放化，也可选择术前短程放疗加延迟手术的方案。2012年发表的一项瑞典直肠癌人群登记研究，纳入112例患者，因肿瘤无法切除或者合并症，均接受了术前短程放疗，但未行即刻及手术，而是放疗结束间隔4周以后进行手术［33］。疗效方面，原发灶，淋巴结转移和环周切缘均明显降期。74%的患者在磁共振影像上肿瘤缩小，病理完全缓解率为8%。手术并发症发生率为38%。该研究提示术前短程放疗后延长等待时间是可行的。已经入组完成的Stockholm III 研究则将患者分为三组，分别随机接受术前短程放疗后即刻手术，延迟4～8周手术或者长放疗后延迟4～8周手术，目的在于比较不同策略的毒副作用和疗效。该研究组在2010年发表的一项中期分析表明，放疗后即刻手术有并发症升高的趋势，但是仅仅是在手术间隔时间超过放疗结束后10天的情况下［34］。研究组新近于2015年发表的另一项中期分析表明，在肿瘤消退疗效方面，术前短程放疗后即刻手术和延迟手术相比，延迟组病理分期更早，病理完全缓解率更高（11.8% vs 1.7%，P=0.001）并且Dworak 4级肿瘤消退发生率更高（10.1% vs 1.7%；P＜0.001）。环周切缘阳性少见（6.3%），并且两组之间没有差别［35］。因此，对于肿瘤分期为cT3 MRF+或者cT4或者“侧方淋巴结”阳性但无法耐受术前CRT的老年患者，ESMO结直肠癌个体化治疗指南将短程放疗加延迟手术推荐为这部分患者的首选方案［20］。

（二）术前同步放化在局部晚期老年直肠癌中的应用

相对于单纯放疗，术前CRT的治疗副反应明显增加。Ceelen等［36］人的荟萃分析显示，pre-CRT组的III/IV级毒性反应发生率为14.9%，而单纯放疗组仅有5.1%（OR：1.68～10，P=0.002），但分析同时显示，多数化疗引起的副反应均可以通过对症治疗缓解，而围手术期死亡率、围手术期并发症发生率及吻合口瘘发生率等在同步放化疗组中并未显著增高。但上述研究的结果仍主要基于年轻患者，由于老年人往往伴有合并症等影响治疗耐受性的因素，并且在治疗意愿上，对于局部复发的风险明显比年轻人容忍度更高［9］。因此，关于术前同步放化疗在老年直肠癌治疗中的作用，目前缺乏专门的RCT研究，结论尚有一定争议，而且，将来也不太可能开展类似的RCT研究。因此，我们仅能从人群数据和荟萃分析中寻找相关证据。

2002年，Neugut等［37］对SEER数据库1992～1996年间的1807名≥65岁的II/III期直肠癌患者进行的分析显示，37%的患者接受了放疗和化疗综合治疗，综合治疗显著延长了III期直肠癌患者的生存（RR：0.71，95%CI：0.56～0.90），而II期患者并未从综合治疗中获益。但该研究未区分同步放化和放疗后序贯化疗两种模式。2007年，Martijn等［38］发表的一项综述，纳入了9项RCT和10个人群样本研究，其结论显示，应尽可能给予所有患者最佳治疗，无论年龄，即应给予可切除患者短程放疗，给予局部晚期患者长程同步放化疗。在毒性方面，其结论认为，采用现代的先进放疗技术和较小的靶区，老年人和年轻人并无区别。除非患者的状况无法耐受综合治疗。2008年，Dobie等［39］对SEER数据库1992～1999年间的2886名≥65岁II/III期直肠癌患者进行分析，发现老年患者接受放化综合治疗的比例较前提高，达到45.4%。并且，该研究进一步区分了放化疗结合的模式，其中完成了放疗和化疗综合治疗的患者有95%接受了同步放化治疗，III期患者接受同步放化的比例高于II期，并且完成率也更高，放疗，化疗，放化综合治疗在III期和II期患者中分别为96.6%，68.2%，67.5% 和91.5%，9.8%，47.6%。研究进一步发现，对于完成了完整的放疗和化疗疗程的患者，II期（相对危险度（relative risk，RR）：0.74；95%CI，0.54～0.97）和III期（RR：0.80；95%CI，0.65～0.96）均有调整后的5年肿瘤相关死亡率降低。但上述研究在分析中未区别术前放化疗与术后放化疗。

随着术前CRT应用的逐渐增多，近期有两项比较重要的研究专门探讨了术前CRT在老年直肠癌中的应用。法国ACCORD12/PRODIGE 2临床研究将患者随机分组接受45 Gy/25次放疗同步卡培他滨单药化疗或者50 Gy/25次放疗同步卡培他滨加奥沙利铂双药化疗［40］。2014年该研究组发表了针对老年患者（年龄≥70 岁）耐受性的扩展研究［41］。与70岁以下的患者相比，老年患者未完成放疗的比例更高（4.2 % vs 1.4 % ，P=0.03）。化疗完成率无明显差异。老年患者中3～4级毒性发生率更高（25.6 % vs 15.8 %，P=0.01），接受手术者更少（95.8 % vs 99 %，P=0.008）。2015年新近发表的一项加拿大多中心回顾性研究，共纳入了2005到2012年的1172例接受术前同步放化疗的直肠癌患者，其中295（25%）例年龄≥ 70岁，通过多因素回归分析发现，与年轻患者相比，年龄超过70岁并未影响无疾病生存（disease free survival，DFS）（HR：0.93，95%CI，0.68～1.26，P=0.63），肿瘤专项生存（tumor specific survival，TSS）（HR：0.81，95%CI，0.46～1.41，P=0.45），以及总生存（overall survival，OS）（HR：1.28，95%CI，0.88～1.86，P=0.20）。将年龄作为连续变量分析时，年龄并不影响DFS（HR：1.00，95%CI，0.99～1.02，P=0.49）或者TSS（HR：1.002，95%CI，0.98～1.02，P=0.88），但与总生存降低相关（HR：1.02，95%CI，1.00～1.03，P=0.04）［42］。

基于上述研究结果及临床实践，2015年更新的老年结直肠患者SIOG专家治疗共识中已将术前放疗推荐应用于老年患者中，对于cT3 MRF+和cT4等局部晚期的患者，指南推荐术前CRT［9］。

综上，对于老年直肠癌的治疗，虽然高级别循证医学证据目前仍然缺乏，但基于上述多项数据庞大的人群研究，前瞻性研究的亚组分析，以及纳入多个高质量RCT的荟萃研究等证据，我们认为，应尽可能给予高龄患者标准综合治疗，即可切除的患者行术前短程放疗或者术前CRT，不可切除的患者行术前CRT。当然，通过疗前充分而专业的评估，在治疗并发症风险过高时也应降低治疗强度。由于入组的偏倚，目前的RCT结果很难代表老年患者的实际治疗情况，因此，如何选择恰当的患者，给予最佳的治疗，是今后的前瞻性临床研究亟待解决的问题。

参 考 文 献

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胃穿孔疾病属于临床常见疾病,该疾病和人类生活饮食习惯之间存在密切联系。由于人们生活方式逐渐开始发生转变,因此胃穿孔疾病发生概率逐年提升。在胃穿孔疾病治疗中,多采用手术方式进行治疗,不同手术方法产生的治疗效果也不一样。本文主要选取本院2017年4月至2018年1月收治的64例急性胃穿孔患者为研究案例。分析胃大部分切除术和单纯修补术临床治疗效果,具体内容如下。

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（本文编辑：杨明）

刘文扬， 金晶. 中期和局部晚期老年直肠癌辅助放化疗进展［J/CD］. 中华结直肠疾病电子杂志， 2016， 5（1）： 21-26.

Treatment advance of （neo） adjuvant chemoradiation for the elderly intermediate and locally advanced rectal cancer patients

Liu Wenyang， Jin Jing. Department of Radiotherapy， Cancer Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College， Beijing 100021， China Corresponding author: Jin Jing， Email: jingjin1025@163.com

【Abstract】Rectal cancer is one of the most commonly diagnosed cancers in China and worldwide，with an increasing trend in the proportion of elderly patients. However， as the prospective evidence designed specifically for treating this population is sparse， and the treatment algorithms for these patients become controversial， it is clear that a significant percentage of elderly rectal cancer patients has been treated less than optimally. This paper provides overviews of the recent data on epidemiology， treatment modality， especially （neo） adjuvant chemoradiation in the treatment of older rectal cancer patients， and to discuss the optimal treatment algorithm for the intermediate and locally advanced rectal cancer in the elderly.

【Key words】Rectal neoplasms； Therapy； Elderly

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.01.05

基金项目：国家自然科学基金资助项目（81272510）

作者单位：100021 北京，中国医学科学院 北京协和医学院肿瘤医院放疗科

通信作者：金晶，Email：jingjin1025@163.com

收稿日期：（2016-1-17）