结直肠癌肝转移的治疗进展

钱杨 王健 曾昭冲



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结直肠癌肝转移的治疗进展

钱杨 王健 曾昭冲

曾昭冲 复旦大学附属中山医院放射肿瘤科主任、教授、肿瘤学博士研究生导师。中国精确放疗技术分会常委。致力于肝脏肿瘤的临床放射治疗研究20年，以第一或通讯作者身份发表SCI论文50余篇，影响因子累计160分，不断推动肝癌放射治疗的发展。现为英国SCI杂志《BMC Cancer》的副主编，国内6家肿瘤杂志的常务编委或编委。应邀在国际肿瘤会议上做24场肝癌放疗报告，国内做250场特邀报告。主编我国第一部《腹盆部肿瘤放射治疗学》、《原发性肝癌放射治疗临床实践》。其主持完成的原发性肝癌放疗，2006年获教育部科技成果一等奖、2010年中华医学科技奖二等奖和2015年上海市科技成果二等奖。2012年被评为上海市优秀学科带头人，上海市教卫系统优秀共产党员。

【摘要】结直肠癌的发病率和死亡率逐年上升，肝转移是主要死因。本文阐述了目前临床上使用较多的治疗方式及进展。分为系统性治疗，包括了新辅助化疗、转化治疗和分子靶向治疗；及局部治疗，包括手术切除、放射治疗、射频消融及介入治疗等。各种治疗手段各有优缺点，多学科综合治疗团队模式的推广，将为结直肠癌肝转移患者制定出较适合的方案，实现个体化治疗。

【关键词】结直肠肿瘤； 治疗； 肝转移

结直肠癌的发病率及死亡率在全世界范围内逐年上升，在我国北京、上海等城市已排名在消化道肿瘤的第一位［1］。其主要的死亡原因是肝转移［2］。大约有25%的结直肠癌患者在确诊时就存在肝脏转移灶，原发灶手术切除后5年内，还有约25%的病人发生肝转移，其中80%～90%发生在术后2至3年内［3］。因此，结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases， CRLM）的发生率高达50%，肝转移癌患者的预后大多不佳，未经治疗的肝转移患者中位生存期仅6.9个月，无法切除的患者5年生存率接近0%［4-5］。结直肠癌肝转移常用治疗方法有手术、药物治疗（化疗和分子靶向治疗）、放疗、射频和无水酒精注射等，随着临床技术不断发展，近来对CRLM的治疗方式及疗效已经有了长足的进步。同样，治疗方式的多样化，也带来了临床选择上的混乱和不规范。本文就目前临床上使用较多的治疗方法做简要阐述。

一、系统治疗

（一）新辅助化疗

初次诊断为可手术或潜在可手术切除的肝转移患者，对其实行术前化疗，称之为新辅助化疗（neo-adjuvant chemotherapy）。对于最初可以切除的患者而言，围手术期化疗，与单纯手术相比，可以改善患者的生存。Nordlinger等［6］报道了可切除的CRLM接受围手术期FOLFOX4化疗的EPOC研究，表明该方案比单纯手术组可显著提高无进展生存期（progression-free survival，PFS）9.2%，降低复发风险27%，提示新辅助化疗有助于提高治疗效果。一项包括23个研究的荟萃分析表明，患者实施术前新辅助化疗后，客观放射学缓解率为64%，而病理完全或部分缓解率分别为9% 和36%，共有41%的患者在新辅助化疗期间疾病稳定或有进展，而所有患者的无病生存时间和总体中位生存时间分别为21个月和46个月，由此认为在可切除肝转移的患者中，对新辅助化疗有效可提高无病生存时间［7］。但也有研究不支持在可切除肝转移的患者中实施新辅助化疗，Adam等［8］分析了来自多中心的1 471例异时性单个可切除肝转移患者，单因素分析显示，术前新辅助化疗不影响患者的总体生存和无瘤生存。此外，新辅助治疗可能使手术延期，或因疾病进展延误手术时机，也会增加术后并发症。因此，是否行新辅助治疗尚有争议。

（二）转化治疗

缩小转移灶并将其转化为可切除的病灶，称之为转化治疗（conversion chemotherapy）。初始可切除的结直肠癌肝转移患者的比例不到所有肝转移患者的30%。部分初始无法切除的患者，经过化疗后能转化成可切除，其术后的5年生存率与初始肝转移手术切除的患者相似。Adam等［9］报道，872例CRLM患者，701例不能切除，给予5-Fu+CF+OXA方案化疗，13.6%转为可治愈性切除，5年生存率为34%。Mlehler等［10］报道，伊立替康（irinotecan， CPT-11）合并CF及5-FU治疗CRLM 46例，其中3例患者肿瘤缩小，获得切除机会，无致死性胃肠道反应及肺栓塞。一项包括244位患者的随机对照研究显示，FOLFOXIRI组患者的反应率和转化性R0切除率均较FOLFIRI组明显升高，中位无进展生存率分别为9.8和6.9个月，中位总生存为22.6和16.7个月，但化疗的毒副作用明显增加。

（三）分子靶向治疗

近10年来，肿瘤分子靶向治疗取得很大进展。与传统细胞毒性药物不同，分子靶向治疗药物以肿瘤为标靶，有高度特异性，对正常细胞损伤很小。目前，临床治疗CRLM主要是单克隆性抗体类药物，作用的靶点为血管内皮生长因子（VEGF）或表皮生长因子受体（EGFR）。抗VEGF药物以贝伐珠单抗为代表，抗EGFR药物有西妥昔单抗和帕尼单抗。无论是在新辅助、转化或术后化疗联合靶向药物的临床研究中，分子靶向治疗都有获益。最近一项研究发现，西妥昔单抗联合伊立替康和（或）奥沙利铂的新辅助化疗方案，患者对化疗的反应率提高到70%，并使手术切除率提高了7%～8%，然而，分层分析发现只有K-ras野生型CRLM能够从西妥昔单抗治疗中受益［11］。2013年欧洲肿瘤大会展示的一篇关于化疗加西妥昔单抗用于转化性治疗的荟萃分析，共纳入4项随机对照研究，研究中所有肠癌患者仅有肝转移，结果发现加用西妥昔单抗组的R0切除率在其中3项研究中明显升高（CRYSTAL中，5.6% vs 13.2%；OPUS中，4.3% vs 16%；NCTO1564810中，7.4% vs 25.7%），仅一项研究中无明显差别（COIN中，13.2% vs 14.9%）。Ye等［12］报道，FOLFIRI或是改良的FOLFOX6化疗加西妥昔单抗，转化性R0切除率可以从7.4%升高到25.7%，客观缓解率为57.1% vs 29.4% （P＜0.01），3年总生存也有明显改善（41% vs 18%；P=0.013）。FIRE-3［12］是西妥昔单抗加FOLFIRI对比贝伐珠单抗加FOLFIRI的III期随机临床研究，结果显示了良好的客观缓解率（62% vs 58%），中位无进展生存时间分别为10和10.3个月。两者副反应相当，最常见的Ш度或是更严重的不良反应主要见于血液毒性，皮肤反应和腹泻。

二、局部治疗

（一）手术切除

手术切除是目前能治愈肠癌肝转移的最佳治疗方法。一般认为只要患者能耐受手术，原发灶已根治，肝转移灶可能根治性切除，即可考虑手术。手术原则上应切除全部病灶，安全切缘至少1 cm，保留至少30%的正常肝组织。多项大型临床研究显示［12-13］，手术切除肝转移的5年生存率可达25%～35%，中位生存期为28～46个月。而2002年Memon报道的荟萃分析资料显示［14］，CRLM患者手术后5、10年生存率分别为16%～49%和17%～33%，手术死亡率为0～9%。即使是同期切除（肝转移灶与原发病灶同时切除）也不增加手术并发症和死亡率［15-16］。肝转移灶切除术后，肝内复发率高达55%～80%，其中15%～40%为孤立性复发灶。再次手术的效果、安全性和预后均和初次肝转移切除相似。复发后不予治疗，其预后很差，中位生存期仅4个月［17］。转移灶数目4个以上、伴有肝外转移灶、淋巴结转移、手术有肿瘤残留等，则预后不良。Imamura等［6］报道，22例复发再手术患者，中位随访时间25个月，2、3、5年生存率分别为73%、59%、22%，无复发生存率为26%、19%、19%。

（二）放射治疗

外照射治疗包括适形放射治疗、调强放射治疗、立体定向放射治疗、质子放射治疗和重离子放射治疗，内放疗有近距离组织间插植治疗。外照射作为非侵入性治疗，适用于不适合手术和射频消融治疗的患者。以往此项治疗在肝癌治疗中的应用少，主要是因为全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需的致死剂量。常规放射治疗在转移灶较大或多发肝转移的治疗中仅能起到姑息减症作用。无肝硬化时的全肝平均照射剂量为30 Gy，虽然该剂量可以显著地减轻由于结直肠癌肝转移灶引起的疼痛，但尚没有依据表明能延长生存期。但近年来，由于照射技术的进步使得肝转移灶的局部照射更安全，安全照射的方法包括适形照射、图像引导、立体定向及呼吸运动的处理。

1.全肝放射治疗主要用于肝转移出现腹部疼痛的患者，严重的并发症是放射性肝病，常常发生在治疗后3个月，临床表现为无黄疸性肝肿大、腹水和转氨酶升高，目前已有更有效、更精确的治疗手段，故在临床上已很少运用。

2.立体定向体部放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）与常规放射治疗相比，SBRT的优势在于肿瘤靶区可以接受较常规高的剂量，并以其为焦点，剂量强度由中心区向周边逐步下降，从而减少肿瘤周围正常组织受到照射，大大提高放疗的效果。联合四维影像技术，更能克服因呼吸运动而引起的肿瘤位置改变，从而更精确的杀死肿瘤。I期和II期临床试验已经证实，此项治疗受照射肿瘤2年局部控制率高达74%，且有长期存活的患者［18］。

3.螺旋断层放射治疗系统（TOMO）是融合调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）和影像引导放疗（image guided radiotherapy，IGRT）于一体的新型放疗系统，前者可以精确调整剂量，后者可以精确定位，两者结合能在控制损伤的前提下提高肿瘤放疗剂量。目前主要应用于一线或者二线化疗进展的肝转移癌，而且对肝转移灶的数量也有一定的限制，否则可能会增加放射相关性肝病（RILD）的发生率。一项近期的临床试验显示［19］，TOMO放疗后1年的局部控制率54%，无疾病进展率为14%，1年生存率为78%。

（三）射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）

在肝癌治疗中的基本原理是射频电流使肿瘤组织中正负离子产生高速震荡、摩擦，机械能转化为热能，瘤体内形成105～115摄氏度高温，肿瘤细胞蛋白质遇高温而出现凝固、变性和坏死。RFA适用于转移灶最大径小于3 cm者，转移灶5枚以下。一般认为，肿瘤如位于大血管、胃肠道、胆囊旁以及靠近肝包膜和膈顶部，患者出现败血症、恶液质和无法纠正的凝血功能障碍等，均不适合行RFA。Solbiati等［20］报道了117例CRLM，经RFA后，中位生存期36个月，1、2、3年生存率分别为93%、69%、46%，治疗后66%出现新的转移灶，39%患者局部复发。Ko S等［21］对比手术治疗与射频消融的结果，两者5年总生存没有差别，射频组与手术组的5年无病生存分别为17.6% 和22.2%，两者差异没有统计学意义。既往认为肝转移病灶靠近大血管或是肝脏边缘者为相对禁忌症，但腹腔镜下肝脏保护可以将周围脏器隔开，可以有效减少肝外热损失［22］。Thanos L等［23］还尝试在CT引导下进行射频消融术，用以处理临近大血管的病灶，其结果显示射频消融术后1年的局部复发率为8.7%，并发症为14.3%。对于不可切除的CRLM，多项研究数据表明全身化疗联合RFA治疗效果明显优于单纯全身化疗［24］。消融治疗发展的最大障碍在于较高的局部复发率，而其主要原因是局部肿瘤细胞的存活。所以单纯RFA的使用在临床上受到一定的限制。消融治疗比较理想的应用方式是作为手术的补充手段，即对于初始评估为不可切除肝转移的病灶通过手术切除大部分病灶，再辅以消融治疗损毁孤立或者位置特殊的病灶。

（四）介入治疗

1.肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAI）

肝动脉灌注化疗的理论依据是肝脏转移性肿瘤的血供主要来自肝动脉，而正常肝组织的血供主要来自门静脉。因此，通过肝转移灶的供血动脉给药不仅可以提高针对性，实现局部肿瘤控制，而且能减少化疗药物对全身的毒副作用。最初灌注的药物仅有氟尿嘧啶，随后开始逐步出现丝裂霉素、奥沙利铂及伊立替康等。2007年Mocellin等［25］汇总分析了之前所有单独HAI和全身化疗比较的文献， HAI的反应率明显高于全身化疗（42.9% vs 18.4%，P=0.0003），总生存时间在两组间没有明显差异（15.7 vs 12.4月，P=0.24）。Miyanari等［26］对不能切除的局限于肝转移的患者采用5-Fu肝动脉灌注化疗，总体有效率为74.3%，其中16例接受了再切除，1，3，5年总体生存率分别为67.8%、18.6%、10.0%，HAI有效者分别为91.1%、25.6%、13.7%。

2.经 动脉栓 塞 化疗（transcatherter arterial chemoembolization，TACE）

是在HAI的基础上改进发展而来，以阿霉素为代表的药物被加工成油包水的微滴注入肝转移灶的供血动脉，由于瘤内枯否细胞的缺失，油滴长时间滞留并缓慢释放药物，从而可以实现持久且稳定的局部肿瘤控制。如能随后注入明胶海绵，PVA颗粒，或者可降解微球等，不仅可以限制肿瘤血供，而且可以延缓油滴的洗脱，进而延长局部药物的维持时间。

（五）其他

1.无水酒精注射

无水酒精使肿瘤组织脱水固定变性坏死，局部血管壁变性和内皮细胞坏死形成血栓，影响肿瘤血供，导致癌细胞死亡。李伟军等［27］报道B超引导下无水酒精注射治疗CRLM患者，1、2、3、5年的生存率分别为100%、43.8%、18.75%和6.25%。

2.经门静脉化疗

经门静脉化疗是肝脏区域性化疗的另一种给药途径，可先在B超直视导引下，经皮肝穿刺行切除侧肝叶的门静脉分支栓塞，使肝组织萎缩，另一侧肝代偿性增大，从而提高切除率和增加手术的安全性。近年来，也有人用于肝切除术后的辅加治疗，但比较研究表明，此法并不优于肝动脉化疗或全身化疗［28］。

总之，结直肠癌肝转移治疗方法较多，但仍有许多悬而未决的问题。肝转移灶切除是目前循证医学证据中治疗结直肠癌肝转移灶最好方法，但尚有70%～80%的患者无法手术。对于无法手术切除的患者选择转化治疗还是局部治疗或姑息治疗需要丰富的临床经验。多学科综合治疗团队（multidisciplinary team，MDT）模式的推广，将为结直肠癌肝转移患者制定出较适合的方案，实现个体化治疗。

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（本文编辑：杨明）

钱杨， 王健， 曾昭冲. 结直肠癌肝转移的治疗进展［J/CD］. 中华结直肠疾病电子杂志， 2016， 5（1）： 16-20.

Treatment progression in colorectal cancer liver metastasis

Qian Yang， Wang Jian， Zeng Zhaochong. Department of Radiation Oncology， Zhongshan Hospital Affiliated Fudan University， Shanghai 200032，China Corresponding author: Zeng Zhaochong， Email: zeng.zhaochong@zs-hospital.sh.cn

【Abstract】Colorectal cancer is one of the most common gastrointestinal carcinomas， and the incidence and mortality rates are continually increasing worldwide. The main cause of death is liver metastasis. This article elaborates the current clinical treatments and recent advance. Those can be divided into two main treatments： the systemic treatments include neoadjuvant chemotherapy， conversion chemotherapy and molecular targeted therapy； Local treatments include surgery， radiation therapy， radiofrequency ablation and interventional treatment， etc. Each treatment has its advantages and disadvantages. Multidisciplinary team would develop a more suitable scheme for patients with liver metastases from colorectal cancer and realize personalized treatment .

【Key words】Colorectal neoplasms； Therapy； Liver metastasis

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.01.04

基金项目：国家自然科学基金“促进海峡两岸科技合作联合基金”（U1505229）

作者单位：200032上海，复旦大学附属中山医院放射肿瘤科

通信作者：曾昭冲，Email：zeng.zhaochong@zs-hospital.sh.cn

收稿日期：（2016-1-3）