糖尿病神经病变发病机制研究新进展

夏月平

[摘要] 到今为止，糖尿病神经病变在所有糖尿病的并发症之中属于最常见的一种类型。当糖尿病出现临床表现，则会对生活造成严重的影响，轻则影响日常，重则涉及到感觉神经、运动神经及其他神经引起其他并发症。从现在医学角度出发，对于糖尿病神经病变发病机制做最新的进展研究糖尿病及其并发症整体发病机制基础研究来说，不同的角度将会有不同的收获，且将对糖尿病神经病变发病机制的研究从其损害性因素方面分析，扩展到其他方面进行研究。

[关键词] 糖尿病；神经病变；发病机制；研究新进展

[中图分类号] R587 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2016）03（b）-0194-03

1 血管病变

血管病变主要是指微血管病变，病变会造成微血管形态发生畸形、扭曲甚至是打结，严重时可能会出现细菌、部分毒素，都会对人体的相关微血管造成直接的损伤，甚至会出现血管瘤的情况。许旺细胞就是因为血管功能在早期阶段出现障碍逐渐导致的，如果不加以治疗会出现周外神经病变。主要表现在毛细血管的基底膜变厚，管腔变窄，内细胞透明变性，增生肿胀等。

其他可以引起糖尿病的因素如下所述。

①是血糖持续性偏高。很多临床证明血糖偏高会对血管内皮的细胞有损害及损伤，然后导致血小板的凝聚和增强血浆蛋白的渗透性。如果长期继续下去，蛋白非酶促糖基化，会形成AGES，也就是相关的最终产物。这种产物会使动脉粥硬化更加严重，纤维相互交错。会降低弹性或者使弹性消失。另外血液的粘滞和凝固也与血糖的高度有关，血小板的膜磷脂释放激素。

②是脂质代谢异常。二型糖尿病代谢异常的指标波动最大的就是脂质，这种异常脂质会导致胆固醇堆积在细胞内，加剧动脉粥硬化。

③高胰岛素血症。高胰岛素血症会使平滑肌的细胞出现生产和增值的后果，这是用于胰岛素分泌异常所致。它可加强肝脏内脂肪合成酶的活性；使游离脂肪酸易转变为VLDL、IDL-C、LDL-CD。

④动脉壁内皮细胞损伤。内皮细胞损伤是由于动脉血压长期机械的对血管内皮造成冲压和挤压，血小板粘附在患者损伤部位就是在这个过程中引起的。所以要使内皮细胞减少损伤或者降低的重要因素主要在于血流动力学的改变。

⑤动脉壁平滑肌细胞增殖。高血糖除了会引起血液的粘滞和凝固外还会引起蛋白激酶C活化和一些细胞生长因子与激素释放。这些都会致使血管的平滑肌细胞增加，内皮细胞受损，血小板聚集，最终就是动脉粥硬化。

在此医学角度还有有一些相关的假设性的结论：一是血流动力学异常；二是蛋白非酶糖基化学说；三是组织自身氧化和糖基化；四是高血脂引起；五是微循环障碍引起等。

2 胰岛素和C-肽

常常忽略了胰岛素的作用而认为是代谢紊乱和高血糖引起糖尿病微血管并发症，胰岛素还具有神经营养功能，成为交感神经存活的所必需。它可以促进并刺激轴突的生长，外周神经也可得以再次生长。此外，胰岛素可以控制细胞核因子，并且抑制NADPH氧化酶的表达和相关炎症得的反映。对于1型糖尿病患者来说，相比于单用胰岛素治疗，使用胰岛素和C-肽联合治疗会使躯体和自主神经功能有明显提高。实验证明，1型糖尿病模型鼠从糖尿病起病时立即用C-肽治疗法，则可以在不影响血糖水平的情况下，增强胰岛素信号。

胰岛素-C肽测定及释放试验则是通过测定空腹及餐后血浆胰岛素和C-肽水平能反映胰岛B细胞功能，根据相关文献和临床试验表明，现在这些检测方法和结果一般都应用于临床医疗方面。胰岛素原则是胰岛素和C-肽一个共同的前体，1分子胰岛素原在特殊作用下分解为1分子胰岛素和1分子C-肽，同时释放入血液中。对于接受胰岛素治疗的患者更应注意C-肽水平来了解胰岛B细胞的功能。由此检验的结果还是会对患者明确治疗方向。

3 代谢紊乱

代谢紊乱是身体的一种状态，是机体对物质的消化、吸收、排泄出现病理性，不协调的供需不平衡的状态。可以表现为一种物质也可以表现为多种物质的紊乱。糖紊乱，脂肪紊乱，蛋白质的代谢紊乱都是营养物质的代谢紊乱，会给患者生活和工作造成诸多不便，以下就重点说一下糖代谢紊乱的影响。

糖代谢紊乱是指调节葡萄糖、果糖、半乳糖等代谢的激素或酶的结构、功能、浓度异常或组织、器官的病理生理变化。糖代谢紊乱也是糖尿病引起的酮中毒及合并的动脉硬化、改变微血管的性能，糖尿病人的主要死因则是酮症酸中毒及合并感染但这在胰岛素及抗生素应用后的现在，糖尿病神经精神症状及死亡的主要原因则是包含慢性血管病变。

组织吸收一定量的肌醇，血糖里的钠离子、钾离子等酶的活性就会下降，周凸相继消失、阶段性脱骨髓鞘也会跟着消失。糖尿病患者的蛋白出现糖基化会引起体内的很多功能、结构受到不同程度的威胁。如果葡萄糖的浓度相对过高的话，会使神经组织内蛋白质放生糖基化反映，这种反映会阻碍轴突的相反方向运转，所以就会进行有非常不利的干扰其合成神经细胞蛋白质就会，最终给轴突带来伤害、变形、萎缩等，最严重的情况就是根据一系列的这些影响的加剧出出现神经传导障碍以及神经细胞的结构、功能发生变化。正常人的糖代谢是正常的，但是也许很多人对糖代谢紊乱还不太了解，若提到糖尿病，大家可能就比较熟悉了，糖尿病正是由于糖代谢紊乱引起。

糖尿病患者也是说患者本身身体无法产生足够的胰岛素或者对胰岛素不能做出合适的需要信号，也可能是两者都存在的原因。胰岛素是胰脏分泌的人体内产生的荷尔蒙。人体可以吸收在荷尔蒙影响下的葡萄糖并同时将它转化成能量。在适量的情况下和正常的数值指标下，一般不会出现糖代谢紊乱的情况。但是对于血糖高的糖尿病患者来说，则是无法吸收，利用葡萄糖，造成体内糖分的浪费，发生，同时伴有糖代谢紊乱，人体无法吸收，则会随患者的尿液排除体外，这就会造成糖尿，在这种情况下，唐代谢异常也可以导致很多其他的一系列并发症，所以糖代谢异常不仅是产生糖尿病的原因，也是新陈代谢异常的一种新型疾病。

经多年的临床经验，可以说高血糖的主要特点就是糖类代谢发生紊乱，同时也伴随一些代谢紊乱综合症。在众多患者当中，少年儿童则是少之又少，反而中老年患者占很高的比例，随着年龄的增长，身体的各项机能出现不同程度的问题，而中老年更易出现的糖代谢性紊乱，会使血糖增高，引起一系列的血管内壁损伤、血流摩擦力变大、阻力加强。不及时接受相关治疗就会出现心脑新馆疾病。代谢紊乱简单说也就是糖出现被阻碍代谢的情况，一般见于胰岛素分泌不足以支撑人体使用时。此时，糖代谢出现阻碍，人体的其他器官，如肝脏组织、肌肉组织、脂肪组织等对糖的需求增大，利用减少。肝脏中的糖分则需要自身提供，肝糖反而会加大分泌与提供，造成肝脏糖的代谢持续加强，引起糖代谢紊乱，从而导致血糖持续性偏高。

从现代医学角度来看，糖尿病代谢紊乱会引起大量而广泛的连锁反应和并发症。例如糖分代谢紊乱，其他营养物质相继发生紊乱，水、脂肪、蛋白质、无机盐代谢等也会随着发生障碍，继而引起其他方面的疾病。

如上所述，患者在糖代谢紊乱障碍的同时，还可能会出现蛋白质代谢紊乱，人体内蛋白质合成速度过缓，不足以支撑人体需求，导致蛋白质缺乏、全身乏力没精神，身体抵抗力变弱，继而容易患各种其他的感染性情况，这也就是糖尿病的并发症。糖尿病患者常常在已经吃饱饭的情况下，仍然产生饥饿的感觉也是由于糖代谢紊乱，不能给人体提供可供给的能量，于是就会出现糖尿病典型症状——吃的多。如果患者吃的太多那么会使患者的血糖急剧升高，并需对患者的进食进行控制。血糖浓度超过肾保留葡萄糖的底限时，葡萄糖便会在尿中排出，出现糖尿。糖大量的被排出的同时也会流失很多身体内存留的水分。因为经常小便，所以体内流失水分便多，引起多饮。因此可以说得了糖尿病的人生活会变得很不方便。

4 细胞因子

许旺细胞和轴突结构与功能改变则可能是因为高糖诱导的代谢异常，也有血糖可实现控制但是得不得防止病变的道理。这些介质独立发挥作用可能只需要被激活。在糖尿病中发生发展中提到的2型糖尿病患者细胞因子水平的异常激活和糖尿病、胰岛素抵抗有着紧密的联系。这为应用针对一定的炎症因子和其受体的特异性阻断剂进行的干预治疗，提供了重要依据。

也可以看出高血糖或是糖尿病状态的另一种表达方式则是细胞因子的异常表达。另外有一些些异常的表达，往往会造成细胞氧化损伤及缺血再灌注的炎症或者此反应增强或者加剧，这样也会增多对许旺细胞的凋亡或者轴突退变的。

NNOS是神经元氮氧化物合酶可以产生NO，NO在人体的血管以及神经滋养方面有着非常良好的作用。轴突与许旺细胞相互接触有利于维护神经纤维的稳定状态。导致轴突再生能力受损及变性的原因可能是局部稳态的破坏。神经生长因子（nerve growth factor，NGF）和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）表达下调对于外周神经病变的发生与发展有着一定程度的关系。NTS通过与两种类型细胞（TrK酪氨酸激酶、p75NT受体）表面受体，相结合来调控神经元的活存、分化、生长和凋亡。在同一个细胞中一般会存在这些受体。可以调节神经元对NTS的反应。NT受体对与促进神经系统的良好发育起着重要作用，同时还有利于损伤神经源得以存活以及再生的重要因素。TRK受体可以传到正向信号，促进生长以及存活，P75NTR则于前种类型的受体有着相反的作用。这两种受体是对立的，但是身体不能缺少两者中的任何一个。NT信号转导的关键问题是两种NT受体在一起如何调节细胞对NTS的反应以及这些受体在行使其作用时所采用的胞内信号的性质。随着科技的发展，现以确认新受体细胞能促进NT做用的信号内蛋白和信号的转移途径。

5 Cav-1

很多研究表明，Cav-1的出现与许旺细胞的结构和功能存在不可或缺的关系。细胞质莫的微囊正常表达对EPCs功能很重要，如果它缺失会致使EPCs的小管形成能力大不如从前；造成伤口愈合缓慢还与Cav-1的缺失或者损伤有关，伤口的愈合效果并不能只是有内皮和内皮祖细胞上Cav-1回复表达下改善。Cav-1属于嵌膜蛋白，参与细胞胆固醇的新陈代谢活动。

出现糖尿病的情况往往有两种情况，第一保护性因素减弱，第二神经损害因素增强，而且发病机理往往为综合性质的而不是单一的。外周神经系统的神经元细胞以及许旺细胞是相关出现的一连串事件。血糖控制情况受损、线粒体的功能下降、胰岛素的敏感性降低这些都对氧化应激更为敏感。即使是间接性高血糖不严重极易所引起的代谢紊乱都可以使外周神经系统损伤、神经病变产生。外周神经是否可以再生则取决于一系列的协调事件，例如初期基因反应的诱导、巨噬细胞的聚集、许旺细胞和神经元蛋白质的合成、神经营养因子修饰表达。许旺细胞是神经周围的胶质细胞，对恢复受损的神经细胞有非常好的作用。外周髓鞘形成细胞有的运用，能够改善脊髓损伤的恢复，一些专家仍然正在对此项研究进行调查实验。嗅鞘细胞的移植一例可以表明，神经修复的过程可以改善神经元的再生和相关的一些细胞机能。坚持不断的研究新的病变机制并促使许旺细胞再生、调节凋亡相关因素，许旺细胞一直会有效预防DPA，能够为DPA的防治开辟新思路。神经营养因子是神经元遭受损伤以及病变时保证它生存并促进再生的必须银子，同时也是神经元功能的调控因子。

通过数据是积累和研究，可以发现神经营养因子的研究更重要的是研究NGF 和对其的激发。NGF是可以促进神经元存活的中多分泌因子中的一种。直至到现在的医学研究成果，这种因子主要包含4种，主要的神经营养因子已从哺乳动物中分离出来已确定的是NGF、神经营养因子3（NT-3）、脑源神经营养因子，和神经 营养因子 4/5（NT-4/5）。从现有研究成果来看，以上4类神经营养因子是最具有确定性因素的神经营养因子。而其他的研究发现比如 6（NT-6），可能是除了这4类神经营养因子之外所存在的其他因子。由神经所支配的组织和星形胶质细胞产生的蛋白质分子，一般情况下会把自己装扮成手提的形式进到个体的神经末梢中。经过一系列转达转移过程，最终到达胞体，此时可以祈祷促进神经元的发育与生长，同时对神经元的功能起到完全的支持作用。

同时很多研究也表明，DNP在发病中发挥出来的作用代谢障碍和微血管损害及其引发的继发都可以引起对DNP的发病机制，大面积的神经病变是由于NTS的神经肽和受体缺乏导致。对于中枢神经DA神经元，神经营养因子对其具有关键的保护作用。

6 其它

另外根据多年研究和经验积累，糖尿病极大可能与遗传因素、人体自身免疫功能等血液流变性有一定的联系。很多研究成果表明，形成二型糖尿病关键的因素就是由于遗传与环境长期不协调的后果，同时也表明遗传倾向也变得非常明显和复杂。对患者进行导致2型糖尿病发生、发展的环境因素做出分析，则主要包括个体出现肥胖、体力活动过少以及过多地使用可以使血糖升高的激素或糖刺激、紧张、外伤等等诱发因素。

根据糖尿病的分类，1型、2型病因正在研究中，但是对于其他类型和妊娠型糖尿病来说，则仍然有很多特殊原因引起。从数据研究来说，根据对糖尿病的流行病学、病理学、血清学等方面的许多研究资料表明，参考流行病学、病理中调取对糖尿病的相关数据和内容，也可以表示糖尿病与自身免疫密不可分，同时，据大量数据体现，提取到的血清样本中，1型糖尿病者更为明显，其中抗胰岛素细胞抗体数量庞大，且同时存在其他多种抗自身脏器的特异性抗体，这正说明糖尿病对于自身免疫功能有着极其重大而密切的联系。

通过以上内容，可以看出自身免疫对于糖尿病的发病发展有不可退却的联系。

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（收稿日期：2015-12-18）