神经节苷脂对缺氧缺血性脑病新生儿血清NSE水平的影响

蔡忠忠，沈晓霞

(1.湖州市中心医院 儿科，浙江 湖州 313000；2.浙江大学附属儿童医院 NICU，浙江 杭州 310000)

神经节苷脂对缺氧缺血性脑病新生儿血清NSE水平的影响

蔡忠忠1Δ，沈晓霞2

(1.湖州市中心医院 儿科，浙江 湖州 313000；2.浙江大学附属儿童医院 NICU，浙江 杭州 310000)

目的 探讨神经节苷脂对新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy,HIE)患者血清神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)水平的影响。方法 选取湖州市中心医院儿科诊断及治疗的新生儿缺氧缺血性脑病患者88例，按随机数字表法分组，每组各44例，对照组予常规治疗，研究组在常规治疗基础上予单唾液酸四己糖神经节苷脂钠(20 mg/次，1次/天)治疗，治疗2 w为1个疗程,测定治疗前后血清学指标，对比主要症状缓解、临床疗效及并发症状况。结果 对照组有效率72.73%低于研究组有效率90.91%(P<0.05)。研究组治疗期间主要症状恢复时间较短(P<0.05)。研究组治疗后血清NSE、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α) 显著低于对照组，胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-1,IGF-1)、生长激素(growth hormone,GH)显著高于对照组(P<0.05)。2组间不良率对比差异无统计学意义。结论 采用神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效确切，可以降低血清NSE水平，短时间内缓解临床症状，安全性高。

神经节苷脂；新生儿；缺氧缺血性脑病；神经元特异性烯醇化酶

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是儿科常见的危重症之一，可表现为呼吸衰竭、惊厥，严重时引起神经系统功能障碍，是新生儿神经系统致残的重要原因[1]，因此及时采取措施降低死亡率及中枢神经系统残障发生率是HIE治疗的目的。现阶段临床尚缺少对新生儿HIE确切的治疗方案，均以综合治疗为主[2]，早期采用营养神经或脑细胞药物可明显改善预后，降低脑瘫等神经功能障碍的发生率，临床关于神经节苷脂治疗HIE的文献报道最为多见。研究已经证实神经节苷脂对于各种脑神经损害具有保护机制，可促进大脑神经损害细胞再次发育，改善神经行为，对HIE新生儿脑损伤具有潜在的治疗效果[3]。据报道相对于常规对症治疗，采用神经节苷脂辅助治疗HIE可表现出显著的疗效，得到广泛的应用[4]。近年来我院采用神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病患者，取得了显著疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月～2015年12月湖州市中心医院儿科诊断及治疗的新生儿缺氧缺血性脑病患者88例，按随机数字表法分为对照组和研究组，每组各44例，对照组予以常规治疗，其中男性21例，女性23例，胎龄37～41 w，平均胎龄(39.10±1.02)w，出生体质量(3428.25±296.53)g，出生后1 min Apgar评分(5.25±1.88)分，病情严重程度：轻度17例，中度20例，重度7例；研究组在常规治疗基础上予以神经节苷脂治疗，其中男性22例，女性22例，胎龄37～40 w，平均胎龄为(38.95±1.11)w，出生体质量(3396.82±305.76)g，出生后1 min Apgar评分(5.31±1.79)分，病情严重程度：轻度16例，中度21例，重度7例，2组间性别、胎龄及病情程度等基本资料对比。本试验经本院医学伦理委员会审核通过。

纳入标准：①根据病史、临床症状和影像学检查进行综合确诊，符合《新生儿缺氧缺血性脑病超声诊断建议》[5]和《新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准》[6]中关于HIE的诊断标准及分度标准；②患儿家属对本研究内容均知情同意，积极配合研究；③临床资料完整，患儿可遵医嘱按时用药，治疗过程中配合检查。

排除标准：①合并严重心、肝、肾疾病及内分泌系统、凝血障碍疾病患儿；②合并先天性疾病或遗传代谢性疾病患儿；③对阿司匹林或硫酸镁等药物有禁忌证或过敏患儿；④存在脑瘫、神经功能发育障碍难以配合检查患儿；⑤难以坚持用药至研究结束患儿。

剔除标准：①不符合纳入标准而被误纳入者；②研究过程中，病情变化或其他原因不能接受治疗者；③研究过程中，有严重临床不良事件，不宜继续接受实验者；④研究过程中不能坚持或自动放弃规定的治疗方案者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：研究前1 w停止原治疗方案，行常规生化、肝肾功能检测，2组均予以常规治疗，稳定新生儿生命体征状态，维持通气和换气功能，防止惊厥出现，降低颅内压，若出现不同程度酸中毒，予以给氧纠正，同时予以胞二磷胆碱注射液(齐鲁制药有限公司，国药准字H19993276)0.125 g+5%葡萄糖注射液20 mL静脉滴注，1次/天；研究组在常规治疗基础上予以神经节苷脂治疗，单唾液酸四己糖神经节苷脂钠(齐鲁制药有限公司，国药准字H20046213)20 mg+10%葡萄糖溶液20 mL静脉滴注，1次/天，2组共治疗2 w为1个疗程，治疗期间均停用其他对疗效有影响的药物，注意治疗期间所有患儿血压、呼吸、心率、尿量等改变情况。

1.2.2 临床指标：于治疗期间观察并记录所有患儿临床表现及实验室检查指标状况，标准如下：治愈为治疗后临床症状和体征消失，实验室检查恢复正常；显效为治疗后大部分临床症状和体征消失，实验室检查基本恢复；有效为治疗后临床症状和体征好转，实验室检查无变化或有轻度好转；无效为治疗后临床症状和体征、实验室检查均无变化或病情恶化。有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。同时记录2组间主要症状恢复时间，包括意识、吸吮能力、肌张力及原始反射恢复时间。

1.2.3 血清学指标检测：标本采集，于清晨空腹采肘静脉血5 mL，离心机下3500 r/min分离，取上层血清或血浆，置于-20 ℃低温冷冻备用，在30 min内统一检测。①采用化学发光免疫法检测血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)；②血清炎症因子：采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)；③采用双抗体夹心酶联免疫法检测血清胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-1,IGF-1)、生长激素(growth hormone,GH)，以上各项指标均完全参照试剂盒操作要求进行检测。

1.2.4 安全性分析：治疗期间查血/便常规，肝、肾功能，心电图检査，观察不良反应状况。

2 结果

2.1 2组患儿临床疗效状况 在临床疗效上，对照组有效率72.73%(32/44)，研究组有效率90.91%(40/44)，相对于对照组，研究组有效率较高(χ2=4.889，P<0.05)。见表1。

表1 2组患儿治疗期间临床有效率对比[n(%)]

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 2组患儿主要症状恢复时间 相对于对照组，研究组治疗期间意识、吸吮能力、肌张力及原始反射恢复时间较短(P<0.05)。见表2。

表2 2组患儿治疗期间主要症状恢复时间对比±s)

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.3 2组患儿血清NSE水平比较 相对于治疗前，2组治疗后血清NSE降低(P<0.05)；相对于对照组，研究组治疗后血清NSE显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

组别 例数时间血清NSE(μmol/L)对照组44治疗前73 12±16 35治疗后37 56±14 59∗研究组44治疗前74 11±17 08治疗后16 59±12 20∗#

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.4 2组患儿血清炎症因子状况 相对于治疗前，2组治疗后血清TNF-α显著降低(P<0.05)；相对于对照组，研究组治疗后血清TNF-α显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患儿治疗前后血清

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.5 2组患儿血清IGF-1、GH状况 相对于治疗前，2组治疗后血清IGF-1、GH水平升高(P<0.05)；相对于对照组，研究组治疗后血清IGF-1、GH水平显著高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组患儿治疗前后血清IGF-1、GH水平对比

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.6 安全性分析 所有患儿均获得随访，无病例脱落现象，生化检测及肝肾功能等无异常，不良反应轻微，仅为胃肠道反应，对治疗过程未产生影响，2组间不良率对比差异无统计学意义。

3 讨论

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)成为新生儿时期常见的神经系统疾病，据统计HIE发病率占3%～6%，虽然发病率较低，但致残率极高，对患儿神经功能发育造成影响。目前发病机制尚未完全清楚，多与细胞调节失衡、脑组织代谢异常和脑血管自主调节功能障碍关系密切，室息等损伤因素引起新生儿神经细胞缺血缺氧、坏死、调亡是主要发病机制[7]。现阶段临床治疗手段较多，缺少完全解决方案，以对症治疗为主[8]。因此寻求及时、有效的治疗方案成为现阶段治疗的热点之一。随着研究的不断深入，神经节苷脂成为HIE常见的治疗药物之一，对脑损伤神经组织起到保护作用，多应用于神经系统功能损伤的康复治疗[9]。NSE多存在于神经元和神经内分泌细胞中，文献报道相对于健康新生儿，新生儿缺氧缺血性患儿血清NSE水平较高，因此血清NSE水平能敏感反映脑损伤程度[10]。然而临床关于神经节苷脂对新生儿缺氧缺血性脑病患者血清NSE水平影响的文献报道较少。

新生儿脑缺氧缺血后会破坏血脑屏障的完整性，补充的神经节苷脂可以轻松穿透血脑屏障，从而参与神经细胞的分化与再生，修复损伤的神经细胞。国内HIE治疗使用较多的药物为单唾液酸四己糖神经节苷脂[11]，据大规模的循证医学证实神经节苷脂治疗HIE可以改善远期神经系统障碍，提高神经行为，预后较好[12]。对本次研究结果进行分析，相对于常规对症治疗，经神经节苷脂治疗后患儿的临床疗效得到显著提高(P<0.05)，另一方面其能够在短时间内缓解临床主要症状，减少缺血缺氧对于新生儿脑组织的损伤，疗效确切。

神经元特异性烯醇化酶(NSE)是特异性生化标志物，主要由神经元和神经内分泌细胞产生。据报道NSE可以参与到新生儿HIE脑损伤的病理过程，与病情的严重程度关系密切[13]。缺氧缺血损伤时，HIE患儿血清NO水平升高，颅脑内NO作用相互影响，相互制约调控在脑内水平并使其有利于机体保护[14]。神经节苷脂可以通过参与突触的发生过程、激活酪氨酸激酶受体-Trk受体、调节细胞内Ca2+平衡、降低Aβ在脑内的沉积及其毒性作用、减少活性氧的产生和促进Na+,K+-ATPase活性等途径参与神经保护进程[15]。对本次研究结果进行分析，经神经节苷脂治疗后血清NSE水平较低(P<0.05)，说明神经节苷脂可降低HIE所致的脑细胞损伤，促进预后。

临床报道血清IGF-I水平主要受到GH水平的调节，且均能对神经系统起保护作用[16]。对本次研究结果进行分析，经神经节苷脂治疗后血清IGF-1、GH水平升高，说明神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病能有效地增高患儿血清IGF-1、GH水平(P<0.05)，促进神经系统功能损伤的恢复。

HIE新生儿存在免疫抑制状态,增强与保护自身免疫功能具有重要意义。TNF-α在一定程度上反映了HIE患儿脑损伤的程度，对病情的监测有一定的意义[17]。对本次研究结果进行分析，经神经节苷脂治疗后血清TNF-α水平较低(P<0.05)，说明神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病可以抑制局部炎症反应，减轻受损部位的神经损伤。

本次研究发现采用神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效确切，可以降低血清NSE水平，短时间内缓解临床症状，安全性高。关于神经节苷脂对新生儿缺氧缺血性脑病患者血清NSE水平的影响需要进一步探索。

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(编校：王俨俨)

Effect of gangliosides on serum NSE level in HIE

CAI Zhong-zhong1Δ, SHEN Xiao-xia2

(1. Department of Pediatrics, Huzhou Central Hospital, Huzhou 313000, China; 2. NICU, Affiliated Children’s Hospital of Zhejiang University, Hangzhou, 310000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of gangliosides on serum neuron specific enolase (NSE) level in hypoxic ischemic encephalopathy (HIE).MethodsA total of 88 cases neonates diagnosed with HIE, according to a random number table grouping, 44 cases in each group, while the control group were given conventional treatment, study group

monosialotetrahexosyl ganglioside sodium (20 mg, qd) on the basis of conventional treatment, with 2 weeks for a course of treatment. The serum markers, main symptom remission, clinical efficacy and complications were measured before and after treatment.ResultsThe effective rate in control group (72.73%) was lower than the study group (90.91%) (P<0.05). The time of main symptom remission in study group was shorter than control group(P<0.05). The serum NSE, tumor necrosis factor-α (TNF-α) in study group post-treatment were higher than control group(P<0.05). The serum insulin-like growth factor-1 (IGF-1), growth hormone (GH) in study group post-treatment were lower than control group(P<0.05). There was no significant difference between two groups.ConclusionGangliosides has exact efficacy in the treatment of HIE and could reduce serum NSE and shorten symptom remission time, with high security.

ganglion; newborn; hypoxic ischemic encephalopathy; neuron specific enolase

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.50

蔡忠忠，通信作者，男，本科，主治医师，研究方向：新生儿，32855483@qq.com。

R743；R272.1

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