贝伐珠单抗靶向治疗转移性结肠癌患者的临床研究

曾茹，陈莉林，叶煌阳，张映红，吕晓君

(厦门大学附属第一医院 肿瘤内科，福建 厦门 361001)

贝伐珠单抗靶向治疗转移性结肠癌患者的临床研究

曾茹，陈莉林，叶煌阳，张映红，吕晓君Δ

(厦门大学附属第一医院 肿瘤内科，福建 厦门 361001)

目的 探讨贝伐珠单抗联合FOLFOX-6化疗方案治疗转移性结肠癌患者的临床效果。方法 选取行化疗的转移性结肠癌患者84例进行本次临床研究，其中研究组(n=30)采用贝伐珠单抗注射液联合FOLFOX-6治疗，对照组(n=54)采用单纯FOLFOX-6化疗方案治疗，隔14d治疗1次，连续治疗3～5次。对比2组患者的临床疗效及远期预后。结果 研究组的缓解率46.67%、总有效率86.67%均显著高于对照组的14.81%、62.96%，差异均具有统计学意义(P<0.05)；研究组的无进展生存期(progression-free survival ，PFS)7.0个月、总生存期(overall survival，OS) 21.0个月均显著长于对照组的4.0、15.0个月，差异均具有统计学意义(P<0.05)；研究组24个月存活18例、失访2例，对照组24个月存活24例，失访3例，研究组的存活率与对照组比较差异无统计学意义(60.00%vs.44.44%,χ2=1.867)。结论 贝伐珠单抗联合FOLFOX-6化疗方案治疗转移性结肠癌具有较好的临床效果及安全性。

贝伐珠单抗；FOLFOX-6；转移性结肠癌

结肠癌(colon cancer)是临床上较为常见的消化系统恶性肿瘤，近年来相关研究显示结肠癌的发病率可达43/10万人以上，且近三年来呈现出了一定的上升趋势[1]。结肠癌患者容易发生淋巴结、血行及远处转移，远期临床预后较差。

发生远处转移的结肠癌患者占到了结肠癌发病总数的15%以上，由于患者的临床分期较晚，往往失去了手术机会[2]。综合性治疗仍然是目前临床上治疗转移性结肠癌的主要方式，其中包括FOLFOX-6化疗方案等在内的经典化疗方案，可以有效提高患者的生存时间、改善远期临床预后。但单纯静脉化疗等治疗的临床局限性较为明显，转移性结肠癌患者的病情进展率仍然可达20%以上，患者的中位生存期较短[3-4]。阿瓦斯汀是新型的分子靶向治疗药物，可以通过肿瘤新生血管的形成抑制病情的进展[4]。本研究探讨了FOLFOX-6化疗联合贝伐珠单抗注射液靶向治疗转移性结肠癌的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月～2013年12月在厦门大学附属第一医院厦门肿瘤医院肿瘤内科接受化疗治疗的转移性结肠癌患者84例进行本次临床研究，根据患者自主选择，分为研究组30例，对照组54例。与患者签署知情同意书，报医院医学伦理委员会批准。

研究组30例患者，男18例、女12例，年龄38～69岁，平均(49.2±10.3)岁，病理类型：腺癌22例、黏液腺癌8例；治疗前美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～1分24例，2分6例；分化程度：高分化6例、中分化18例、低分化6例；既往治疗：一线13例、二线及以上17例。对照组54例患者，男34例、女20例，年龄39～69岁，平均(51.4±11.7)岁，病理类型：腺癌34例、黏液腺癌20例；治疗前ECOG评分0～1分45例、2分9例；分化程度：高分化12例、中分化30例、低分化12例；既往治疗：一线25例、二线及以上29例。2组患者的基础资料差异无统计学意义。

纳入标准：年龄18～69岁；诊断标准参考中华医学会外科学分会的相关诊断标准[5]；经过组织病理学诊断为转移性结肠癌患者；美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分[6]0～2分。

排除标准：预计生存时间<3个月的患者；伴有严重的肝肾功能障碍、精神疾病、内分泌疾病、造血系统疾病的患者；对本研究化疗药物严重不耐受的患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：对照组静脉化疗方案：奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H20040817)100 mg/m2，静脉滴注2 h，d1，注射用亚叶酸钙(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H32022391)400 mg/m2静脉滴注2 h，d1；5-氟尿嘧啶(上海旭东海普药业有限公司，国药准字：H310205893) 2 400～3 000 mg/m2civ 46 h，d1，2 w重复用药，连续化疗3～5次。观察组在对照组静脉化疗的基础上联合分子靶向药物治疗：贝伐珠单抗注射液(注册证号：S20120068，瑞士罗氏制药公司)5 mg/kg加入100 mL0.9%NaCl注射液中静脉滴注，在90 min内滴注完毕，每隔14 d治疗1次，连续治疗3～5次。

1.2.2 疗效评价标准：参照RECIST实体瘤疗效评价标准[9]分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。CR：可见病灶完全消失，维持1个月以上；PR：肿瘤最大直径之和缩小>30%；SD：介于PR和PD之间的患者；PD：肿瘤的最大径之和增加20%以上或出现新病灶。缓解率=CR+PR、总有效率=CR+PR+SD。

对比2组患者的无进展生存时间(progression-free survival，PFS)、总生存时间(overall survival，OS)及24个月的生存率。

不良反应参照WHO不良反应5级分级标准[9]：0度：无不良作用；Ⅰ度：轻度反应；Ⅱ度：中度不良反应；Ⅲ度：严重不良反应；Ⅳ度：可以致命的严重不良反应；本研究为达到临床统计需要，将0度和Ⅰ度视为可接受的不良反应程度。

2 结果

2.1 2组患者的近期疗效比较 研究组的缓解率46.67%、总有效率86.67%均显著高于对照组的14.81%、62.96%(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者的近期疗效比较

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 2组患者的预后比较 研究组的PFS 7.0个月、OS 21.0个月均显著长于对照组的4.0、15.0个月，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见图1。研究组24个月存活18例、失访2例，对照组24个月存活24例，失访3例，研究组的存活率与对照组比较差异无统计学意义(60.00%vs.44.44%,χ2=1.867)。

图1 2组患者无进展生存及总生存曲线Fig.1 Progression-free survival and overall survival curve of two groups

2.3 不良反应观察 研究组和对照组的各种不良反应发生率比较差异无统计学意义。见表2。

表2 不良反应发生率比较(n)

3 讨论

不良的饮食习惯、吸烟及遗传易感因素等，均可以促进结肠癌的发生。由于结肠部分的淋巴管、毛细血管等的引流较为丰富，临床上结肠部位的恶性肿瘤的转移发生率较高，同时由于结肠癌的早期筛查手段较为局限，中晚期的结肠癌的发病率仍然呈现出了明显的高发态势。5.5%的结肠癌患者早期诊断时已存在明显的淋巴结转移，而7.5%以上的患者早期诊断时已存在肺部、肝脏或者腹腔内其他器官的转移[7-8]。FOLFOX-6静脉化疗可以通过抑制结肠癌细胞的DNA复制、染色体扩增或者纺锤体等分离等过程，进而抑制肿瘤细胞增殖活性，促进其凋亡。但临床资料显示，FOLFOX-6静脉规律化疗的临床总体有效率仍然不足60%，患者的中位生存时间不足34个月，且5年生存率不高，临床治疗具有一定的局限性[9]。

在对于结肠癌发病过程中的基础研究表明，肿瘤新生血管的形成对于肿瘤病灶的侵袭和转移具有重要的意义，新生血管可以增加肿瘤组织的血流灌注、提高肿瘤细胞的增殖活性[10-11]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以促进肿瘤细胞新生血管内皮细胞的分化和成熟，促进新生血管的形成。贝伐珠单抗注射液是重组化的单克隆抗体，在体内可以通过拮抗VEGF受体进而发挥抑制VEGF下游信号通路的作用。贝伐珠单抗注射液在抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡等方面具有重要的药理作用，相关研究已经证实贝伐珠单抗注射液在结肠癌、卵巢癌等恶性肿瘤中的临床辅助治疗价值[12-13]，但相关研究的样本量较少。本研究探讨了贝伐珠单抗注射液治疗后的近期及远期临床治疗效果，并分析了其临床安全性。

本研究中观察组在常规静脉化疗的基础上联合贝伐珠单抗注射液，近期疗效分析可见观察组的缓解率和总体有效率均明显高于单纯化疗组，差异具有统计学意义(P<0.05)，表明联合贝伐珠单抗注射液治疗可以提高转移性结肠癌的临床治疗效果。贝伐珠单抗注射液可以通过抑制肿瘤血管形成，导致肿瘤组织细胞的血流灌注不足，肿瘤细胞发生缺血缺氧性坏死，从而进一步提高其临床治疗效果。 Kawczyk-Krupka等[14]研究者通过回顾性分析了56例转移性结肠癌患者的临床资料，发现分子靶向治疗联合静脉化疗可以提高15%左右的临床治疗有效率，这与本研究的结论较为一致，同时Kawczyk-Krupka等认为贝伐珠单抗注射液的治疗周期越长，其临床治疗效果越为显著。无进展生存时间、总生存时间等是评估恶性肿瘤患者远期生存的重要指标，观察组联合贝伐珠单抗注射液治疗后的PFS及OS均明显高于对照组(P<0.05)，远期生存预后明显改善。但需要注意的是，本研究中报道的OS为21.0个月，与Kawczyk-Krupka等研究者报道的16.5个月的平均OS生存期具有一定的差距，考虑可能于样本量的不足、临床资料的纳入排除偏移及基础合并症等有关。同时观察组的存活率较高，可达60%以上，患者远期存活率的改善考虑可能与贝伐珠单抗注射液促进肿瘤病灶萎缩、抑制患者病情的进展等有关。对于其临床安全性的研究可见，观察组少数患者虽然发生了骨髓抑制、肝肾功能损伤，但症状较轻，且于单纯化疗组相比差异无统计学意义，提示联合贝伐珠单抗注射液治疗并不会增加化疗的副反应的发生，安全性较为可靠。

综上所述，对于转移性结肠癌，在化疗的基础上联合贝伐珠单抗注射液治疗，可以提高患者的近期及远期治疗指标，改善患者的远期生存率，同时其临床安全性较为可靠。但本研究存在以下不足：样本量不足，缺乏多中心的研究；转移性结肠癌患者的临床资料存在一定的偏移。

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(编校：苗加会)

Bevacizumab targeted therapy in metastatic colon cancer

ZENG Ru, CHEN Li-lin, YE Huang-yang, ZHANG Ying-hong, LV Xiao-junΔ

(Department of oncology, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen Tumor Hospital, Xiamen 361001, China)

ObjectiveTo explore the clinical effect of bevacizumab combined with FOLFOX-6 chemotherapy in the treatment of patients with metastatic colon cancer.Methods84 patients with metastatic colon cancer who

chemotherapy and were divided into study group of 30 patients received bevacizumab injection combined with FOLFOX-6, and control group of 54 patients received FOLFOX-6 chemotherapy.The curative effect and long-term prognosis between the two groups were compared.ResultsThe remission rate (46.67%) and the total effective rate(86.67%) in the study group were significantly higher than those in the control group (14.81%, 62.96%), the differences were statistically significant (P<0.05); The progression-free survival (PFS) (7.0 months) and the overall survival (OS)(21.0 months) in the study group were significantly longer than that (4.0 months, 15.0 months) in the control group, the differences were statistically significant (P<0.05).In the study group, the survival time of 18 patients was longer than 24 months, 2 patients lost of follow-up.In the control group,the survival time of 24 patients was longer than 24 months, 3 patients lost of follow-up; there was no significant difference in survival rate between study group and control group (60.00% vs.44.44%), but the difference was not statistically significant (χ2=1.867).ConclusionBevacizumab combined with FOLFOX-6 chemotherapy in the treatment of metastatic colon cancer has good clinical effect and safety.

bevacizumab; FOLFOX-6; metastatic colon cancer

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.47

曾茹，女，硕士，副主任医师，研究方向：消化道肿瘤的综合治疗，E-mail：zengruys@163.com；吕晓君，通信作者，女，硕士，主任医师，研究方向：晚期结直肠癌多学科综合治疗，E-mail：lvxjunys@126.com。

R735.3+5

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