斑蝥酸钠维生素B6在鼻咽癌放化疗患者中的临床应用价值

应晓珍，许亚萍，吴鹤，林霞，鲍黎明

(1.温州医科大学附属第五医院 丽水市中心医院 放疗科，浙江 丽水 323000；2.温州医科大学 浙江省肿瘤医院 放疗科， 浙江 温州 310000；3.丽水市中心医院 胸外科，浙江 丽水 323000)

斑蝥酸钠维生素B6在鼻咽癌放化疗患者中的临床应用价值

应晓珍1，许亚萍2Δ，吴鹤1，林霞3，鲍黎明1

(1.温州医科大学附属第五医院 丽水市中心医院 放疗科，浙江 丽水 323000；2.温州医科大学 浙江省肿瘤医院 放疗科， 浙江 温州 310000；3.丽水市中心医院 胸外科，浙江 丽水 323000)

目的 探讨斑蝥酸钠维生素B6联合同步放化疗对鼻咽癌患者的临床治疗效果。方法 选取2013年1月～2015年10月温州医科大学附属第五医院(丽水市中心医院)放疗科进行同步放化疗治疗的94例晚期局部鼻咽癌患者，根据患者是否应用斑蝥酸钠维生素B6分为观察组和对照组各47例，对比2组放化疗近期疗效及实验室指标。结果 观察组和对照组的同步放化疗缓解率、总有效率差异无统计学意义。治疗前，2组患者的外周血白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)测定值差异无统计学意义；治疗2、4 w时，观察组外周血WBC、RBC、Hb、PLT、GSH-PX、SOD测定值均显著高于对照组(P<0.05)；观察组口腔黏膜炎发生率72.34%显著低于对照组的93.62%(P<0.05)。结论 斑蝥酸钠维生素B6联合同步放化疗对鼻咽癌患者的放化疗效果影响不明显，但是可以有效减轻放化疗引起的血象变化及不良反应。

斑蝥酸钠维生素B6；同步放化疗；鼻咽癌

鼻咽癌是临床上较为常见的头颈部肿瘤，射线、遗传易感因素等均可促进鼻咽癌的发生发展。研究显示，我国鼻咽癌的发生率可达0.03%以上，且近三年来呈现出了一定上升趋势[1-2]。放化疗仍然是目前临床上治疗鼻咽癌的主要方式，放疗联合化疗综合治疗的临床效果较为敏感，总体疗效显著。但长期的临床随访研究发现，放化疗过程中发生的急性放化疗反应,如恶心呕吐、皮肤黏膜损伤或者严重的白细胞及血红蛋白等指标的下降，均可导致放化疗治疗的中断，降低后续治疗的依从性[3-4]。斑蝥酸钠维生素B6是由斑蝥酸及维生素B6配置而成的中药抗肿瘤药物，斑蝥酸可以抑制肿瘤细胞从S期进入G期，抑制细胞增殖，且具有较低的毒副反应，同时维生素B可以稳定细胞膜、降低放疗导致的正常组织的损伤[5-6]。本文研究进行同步放化疗治疗的94例晚期局部鼻咽癌患者，分析放化疗同时联合斑蝥酸钠维生素B6注射液治疗的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月～2015年10月温州医科大学附属第五医院(丽水市中心医院)放疗科进行同步放化疗治疗的94例晚期局部鼻咽癌患者，根据患者是否应用斑蝥酸钠维生素B6分为观察组和对照组各47例。观察组47例，男31例、女16例，年龄33～78岁，平均年龄(61.1±13.3)岁，病理分期：Ⅲ期28例、Ⅳa期19例；病理分型：非角化性癌42例、角化性癌5例。对照组47例，男28例、女19例，年龄36～79岁，平均年龄(60.0±12.5)岁，病理分期：Ⅲ期33例、Ⅳa期14例；病理分型：非角化性癌40例、角化性癌7例。2组患者的年龄、性别、病理分期、病理类型差异无统计学意义。

纳入标准：美国东部肿瘤协作组织(ECOG)评分≥2分：鼻咽癌患者的诊断均经过病理学检查证实；患者放化疗前肝肾功能、血常规指标正常；放化疗前取得患者的知情同意，研究方案在获得本院医学伦理委员会批准后实施。

排除标准：既往具有放化疗史、鼻咽部手术病史的患者；妊娠及哺乳期妇女；伴有免疫系统、血液系统疾病的患者；对同步放化疗严重不耐受的患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：2组均给予放疗：鼻咽部65 Gy，具有颈部或者有腋窝淋巴结转移的患者根治量设置为60 gy，预防量设置为55 Gy，2组患者均给予TP静脉化疗方案：多西他赛(南京碧云天生物制药有限公司，国药准字：H20047493)75 mg/m2，第1天，静脉化疗；顺铂(南京碧云天生物制药有限公司，国药准字：H20043734)，85 mg/m2，第2天，静脉化疗，化疗的过程中注意给予水化、保肝、止吐等对症处理，21 d为1个疗程，连续化疗3～5个疗程。对照组单纯进行放化疗治疗，观察组通过联合斑蝥酸钠维生素B6(南京扬子江药业，国药准字：H20047493)，60 mL/次，连续治疗7 d为1个周期，治疗3个周期。

1.2.2 观察指标：检测并对比2组患者治疗前、治疗2、4 w时的血常规指标：白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)水平；检测并对比2组患者治疗前、治疗4 w后的血清谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)；对比2组不良反应的发生率：口腔黏膜炎、恶心呕吐、皮肤反应、脱发的发生率。

1.2.3 检测方法：采集2组患者静脉血用ELISA法检测GSH-PX、SOD水平，采用低温高速离心机进行离心，1000 r/min(离心半径为15 cm)，获得血清后抽取50 μL样品加入96孔板内，采用去离子水作为阴性对照，采用50 μL cryab作为阳性对照，平衡摇晃20 s混匀，室温下孵育2 h，采用TBSP缓冲液清洗3次，每次5 min，加入100 μL底物，平衡摇晃30～45 s，25摄氏度室温下孵育40 min，加入250 μL终止物，直到96孔板中每孔的颜色变黄，最后已空白对照为基准，采用分光光度计进行读数。GSH-PX、SOD抗体购自罗氏检测公司，相关配套试剂购自南京凯基生物科技有限公司，严格按照说明书的要求进行操作。

1.2.4 疗效评价：近期疗效评价标准：参照RECIST实体瘤疗效评价标准分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。CR：可见病灶完全消失，维持1个月以上；PR：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达到50%以上；SD：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小<50%，增大<25%；PD：患者出现一个多个病灶的肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积>25%。缓解率=(CR+PR)/本组样本量×100%，总有效率=(CR+PR+SD)/本组样本量×100%。

2 结果

2.1 2组患者同步放化疗的近期疗效比较 观察组和对照组的同步放化疗缓解率、总有效率差异无统计学意义。见表1。

表1 2组患者同步放化疗的近期疗效比较

2.2 2组患者同步放化疗期间血常规指标比较 治疗前，2组患者的外周血WBC、RBC、Hb、PLT测定值差异无统计学意义；治疗2周、4周时，观察组周血WBC、RBC、Hb、PLT测定值均显著的高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者同步放化疗期间血常规指标比较±s)

*P<0.05，与对照组同时间点比较，compared with control group at the same time point

2.3 2组患者同步放化疗前后GSH-PX、SOD水平比较 治疗前，2组患者的GSH-PX、SOD测定值差异无统计学意义；治疗后，观察组外周血GSH-PX、SOD测定值均显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者同步放化疗前后GSH-PX、SOD水平比较

*P<0.05，与对照组同时间点比较，compared with control group at the same time point

2.4 2组患者同步放化疗期间的不良反应发生率比较 观察组口腔黏膜炎发生率72.34%显著低于对照组的93.62%(χ2=7.532，P<0.05)。见表4。

表4 2组患者同步放化疗期间的不良反应发生率比较[n(%)]

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

3 讨论

鼻咽癌主要发生于鼻咽腔顶部和侧壁，为最为常见的头颈部恶性肿瘤，近年来EB病毒感染、环境污染、吸烟等风险因素均促进了鼻咽癌的发生发展，Ⅳ期鼻咽癌患者的综合治疗后的5年生存率不足40%[7]。但患者对于放疗或者化疗的敏感性较高，临床治疗效果较为显著，而且联合放疗和化疗治疗可以进一步临床治疗的有效率。一项汇集了54例鼻咽癌患者的放化疗治疗的随访研究表明，联合放化疗治疗的病情缓解率可达55%以上，无瘤生存时间较长可达32个月，且联合放化疗可以有效降低复发率[8-9]。但放化疗过程中难以避免的发生了骨髓抑制、胃肠道黏膜损伤、皮肤损伤等不良反应，严重不良反应的发生不仅影响了治疗效果、导致治疗的终止，同时还可因为不良反应导致的机体免疫力的下降促进肿瘤细胞扩散，加剧鼻咽癌患者病情的进展，预后不佳[10-12]。

中药斑蝥是具有抗肿瘤生物活性的药物，具有活血散瘀、补气散浊等功效，药理学研究表明斑蝥可以抑制肿瘤细胞由S期快速通过G1期，并通过诱导机体产生IL-2，提高机体的免疫能力，减轻放化疗过程中导致的正常器官或者组织损伤；维生素B6是氨基酸合成代谢过程中的辅酶，可以有效抑制中枢神经系统γ-氨基丁酸的合成，减轻化疗导致的呕心呕吐的发生。斑蝥酸钠维生素B6在抑制肿瘤细胞DNA及蛋白质合成的同时，可以刺激骨髓细胞造血，升高白细胞、血红蛋白等外周血指标[13]。虽然有研究探讨了斑蝥酸钠维生素B6联合放化疗治疗鼻咽癌的临床效果，但缺乏对于外周血象及抗氧化指标GSH-Px及SOD等的分析。

本研究发现在同步放化疗的基础上联合斑蝥酸钠维生素B6治疗，并不能提高鼻咽癌患者治疗的总体有效率，2组患者的治疗有效率并无统计学差异，这与胡志强等、Lan等[13-14]研究者报道不完全一致，其认为斑蝥酸钠维生素B6联合放化疗可以提高5%左右的治疗有效率，并可以抑制疾病的进展，考虑鼻咽癌患者的临床分期、斑蝥酸钠维生素B6治疗周期的差异及样本量的不足等，均可能造成了统计结果的差别。斑蝥酸钠维生素B6可以促进骨髓造血细胞成熟分化，促进髓系和红系造血细胞的释放，缩短造血细胞成熟时间，本研究中治疗后的观察组外周血WBC、RBC、Hb、PLT测定值均显著高于对照组(P<0.05)，血象得到了明显的改善，其中WBC及PLT等的上升可以避免过度的血细胞下降导致的感染、出血等的发生，改善临床结局。孟桂平等[6]研究者前瞻性分析了53例TNM分期为Ⅱ期鼻咽癌患者的放化疗资料，发现联合斑蝥酸钠维生素B6可以提升15%左右的WBC，避免放疗过程中中性粒细胞减少或者缺乏等的发生，这与本研究的结论一致。鼻咽癌等恶性肿瘤的发生与氧化自由基具有密切的关系，过度的自由基可以促进组织损伤、加剧肿瘤病情的进展，GSH-PX、SOD均为还原型生物学分子，可以有效保护氧化自由基导致的组织损伤[15]，治疗后的观察组GSH-PX、SOD明显增加(P<0.05)，提示斑蝥酸钠维生素B6对于抗氧化剂可能具有一定的上调作用，进而发挥其放化疗过程中组织保护作用。临床安全性分析虽然并未发现恶心呕吐、皮肤损伤等不良反应发生率的下降，但观察组口腔黏膜炎发生率较对照组明显下降(P<0.05)，表明斑蝥酸钠维生素B6对于不良反应具有一定的改善作用。

综上所述，虽然斑蝥酸钠维生素B6联合同步放化疗并不能提高临床治疗效果，但可以促进造血、改善外周血象，同时可以通过上调GSH-PX、SOD起到组织保护作用，从而降低口腔黏膜炎等副反应的发生。但本研究仍然存在一定的局限性：对于鼻咽癌治疗临床有效率的探讨与相关学者出现了不同的结论，后续研究可以增加样本量进一步深入探讨；联合斑蝥酸钠维生素B6能够改善鼻咽癌患者的远期生存指标的探讨不足。

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(编校：王俨俨)

Clinical application value of disodium cantharidinate and vitamin B6chemotherapy in nasopharyngeal carcinoma

YING Xiao-zhen1, XU Ya-ping2Δ, WU He1, LIN Xia3, BAO Li-ming1

(1.Department of Radiation Oncology, Fifth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College, Lishui Central Hospital, Lishui 323000, China; 2.Department of Radiation Oncology, Wenzhou Medical College, Wenzhou 310000, China; 3.Department of Thoracic Surgery, Lishui Central Hospital, Lishui 323000, China)

ObjectiveTo study the clinical efficacy of disodium cantharidinate and vitamin B6combined with radiotherapy and chemotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma.MethodsFrom January 2013 to October 2015 in department of radiotherapy of Lishui Central Hospital were selected for synchronous radiotherapy and chemotherapy in the treatment of 94 patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma patients, according to whether the patient application of disodium cantharidinate and vitamin B6injection into observation group and control group, each group of 47 cases.The chemotherapy and laboratory indexes were compared between two groups.ResultsThere was no significant difference in total efficiency and remission rate of synchronous radiotherapy and chemotherapy between observation group and control group; before treatment, there was no significant difference in white blood cell (WBC), red blood cell (RBC), hemoglobin (Hb), blood platelet (PLT), glutathione peroxidase (GSH-Px), superoxide dismutase (SOD) levels of peripheral blood between two groups; after 2 and 4 weeks of treatment, the WBC, RBC, Hb, PLT, GSH-Px, SOD levels in observation group were higher than those in control group (P<0.05); oral mucositis incidence rate of observation group was 72.34%, which was significantly lower than that of the control group of 93.62% (P<0.05).ConclusionThe efficacy of disodium cantharidinate and vitamin B6injection combined with radiotherapy and chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma patients is not obvious, but could effectively reduce adverse reaction of chemotherapy induced changes in blood.

disodium cantharidinate and vitamin B6; synchronous radiotherapy and chemotherapy; nasopharyngeal carcinoma

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.43

应晓珍，女，本科，主治医师，研究方向：肿瘤放疗，E-mail：yingxozn@163.com；许亚萍，通信作者，女，硕士，主任医师，研究方向：肿瘤放疗，E-mail：wenminy@126.com。

R739.62

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