早期补充小剂量LT4对早产儿暂时性甲状腺功能低下的临床疗效及安全性

孟玉秀，曹修丽，万玉杰，陈登红，刘秀琴Δ

(1.山东省济宁市第一人民医院 新生儿科，山东 济宁 272111；2.山东省济宁市第一人民医院 急诊内科， 山东 济宁 272111；3.山东省济宁市第一人民医院 产科，山东 济宁 272111)

早期补充小剂量LT4对早产儿暂时性甲状腺功能低下的临床疗效及安全性

孟玉秀1，曹修丽1，万玉杰2，陈登红3，刘秀琴1Δ

(1.山东省济宁市第一人民医院 新生儿科，山东 济宁 272111；2.山东省济宁市第一人民医院 急诊内科， 山东 济宁 272111；3.山东省济宁市第一人民医院 产科，山东 济宁 272111)

目的 探讨早期补充小剂量左旋甲状腺素钠(LT4)对早产儿暂时性甲状腺功能低下的临床疗效及安全性。方法 选取早产儿148例，其中诊断为早产儿暂时性甲状腺功能低下的患儿64例，应用随机数字表法随机分为治疗组和非治疗组，各32例。非治疗组给予基础治疗，治疗组予以早期补充小剂量LT4治疗，观察并记录所有患者甲状腺激素水平、临床指标及智力量表，同时对比生长发育及并发症状况。结果 非治疗组不同时间点游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、甲状腺素(thyroxine，T4)升高，治疗组不同时间点FT3、T3、FT4、T4、促甲状腺素(thyrotropin，TSH)升高，随着治疗时间延长，与非治疗组比较，治疗组治疗7、14、21 d时FT3、FT4较高，治疗14、21 d时T3、T4较高，治疗21 d时TSH较高，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗组达全胃肠喂养时间、光疗总时间及住院时间较短，新生儿神经行为测定评分法(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)较高，治疗后6个月生长发育状况(身高、体质量、头围生长)，治疗后2年中国修订韦氏儿童智力量表(Chinese Wechsler Young Children scale of Intelligence,C-WYCSI)评分更显著，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 早期补充小剂量LT4对早产儿暂时性甲状腺功能低下疗效确切，有助促进其神经系统发育。

小剂量；左旋甲状腺素；早产儿暂时性甲状腺功能低下；临床疗效；安全性

暂时性甲状腺功能低下症是一种导致新生儿生长发育迟缓、智能缺陷的临床疾病，尤其是新生儿刚出生时症状表现不具有特异性，部分患儿黄疸消退延迟，易误诊或漏诊[1]。甲状腺功能低下的持续时间难以预测，短时间内的甲状腺功能低下也可导致新生儿期脑损害加重[2]。因此采取有效措施来提高早产儿暂时性甲状腺水平，提高神经功能尤为重要。随着围产医学及新生儿医学不断发展，对于早产儿暂时性甲状腺功能低下的治疗已经取得了极大的进展，LT4是应用于甲状腺激素替代治疗的药物之一，据报道新生儿期左甲状腺素早期治疗有助于改善甲状腺功能低下早产儿的预后[3-4]。早产儿甲状腺功能障碍具有一定的普遍性，采用LT4的治疗剂量选择也需要进一步解决，然而现阶段针对该病的文献报道较少，需要更多的报道来完善早期的治疗方案。本次研究根据本院多年早期补充小剂量LT4治疗早产儿暂时性甲状腺功能低下的临床实践，取得了一定的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经本院医学伦理委员会审核通过，回顾性选取山东省济宁市第一人民医院新生儿科2010年6月～2014年6月收治的早产儿148例作研究对象，所有病例均在生后3～7d测定甲状腺功能，其中诊断为暂时性甲状腺功能障碍的患儿64例，均征求患儿家属签字同意，积极配合此次研究，应用随机数字表法随机分为治疗组和非治疗组。治疗组32例，男18例，女14例，其中胎龄28～30 w 6例，30～32 w 10例，32～34 w 7例，34～36 w 9例。出生体质量900～1 500 g者13例，1 500～2 000 g者10例，2 000 g～2 500 g者9例；非治疗组32例，男17例，女15例，其中胎龄28～30 w 5例，30～32 w 10例，32～34 w 8例，34～36 w 9例。出生体质量900～1 500 g者11例，1 500～2 000 g者9例，2 000 g～2 500 g者12例，2组间基本资料比较差异无统计学意义。

1.1.1 诊断标准：早产儿诊断标准:胎龄<37 w；参照《新生儿学第4版》[5]甲状腺功能障碍分型中关于暂时性甲状腺功能减退的诊断标准。

1.1.2 排除标准:①合并先天畸形、严重感染、缺氧缺血性脑病、生后窒息、颅内出血等并发症者；②孕妇妊娠期无甲状腺疾病，产前存在对妊娠结果产生影响的复杂疾病者；③伴有其他系统严重合并症(包括多发畸形、紫绀型先天性心脏病、新生儿坏死性小肠结肠炎、新生儿败血症、胆红素脑病者；④孕期未服用甲状腺素及抗甲状腺药物者。

1.1.3 剔除标准:①研究过程中采用其他治疗措施影响试验结果患者；②在治疗过程中出现严重并发症或者死亡不宜继续试验方案者；③资料提供不完善，影响用药及安全判断者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：2组间基础治疗相同，包括一般治疗，给予基础护理，注意保暖，静脉输注营养物质，早期微量喂养，合并感染患儿应用抗生素治疗，非治疗组不予以LT4治疗；治疗组予以早期补充小剂量左旋甲状腺素钠(LT4)治疗，左旋甲状腺素钠(德国默克公司，生产批号:H20100523)10 μg/kg，1次/天，相关指标正常后逐渐减少用药直至停药，对于低T3综合征患儿复查T3正常后停药。根据体质量增长及吃奶情况考虑是否停药，疗程一般为3 w，治疗期间停止服用对本研究产生影响的药物。

1.2.2 观测指标

① 甲状腺素水平：于治疗前，治疗7、14、21 d晨起空腹静脉血2 mL，离心后取血清置于-20 ℃冰箱待检，采用化学发光免疫分析法测定甲状腺激素水平，包括血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、甲状腺素(thyroxine，T4)、促甲状腺素(thyrotropin，TSH)，正常参考值：FT33.54～10.16 pmol/L、T31.2～3.4 nmol/L、FT410.0～31.0 pmol/L、T454～174 nmol/L、TSH 0.34～5.5 mIU/L。

② 临床指标评估：包括以下指标：达全胃肠喂养的时间；光疗总时间：患儿住院期间根据新生儿黄疸光疗指征对患儿进行光疗，各患儿总的各次光疗时间的总和；神经系统发育评估，所有患儿于纠正胎龄(40±2)w时应用国内儿科专家鲍秀兰教授修订的新生儿神经行为测定评分法(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)进行评估，量表共20项，其中行为能力6项，主动及被动肌张力各4项，原始反射3项，一般状态3项，以NBNA评分<35分为神经系统发育可疑异常。

③生长发育状况：记录治愈后6个月体质量、身长、头围等生长发育指标，治疗至2岁时，参照中国修订韦氏儿童智力量表(Chinese Wechsler Young Children scale of Intelligence,C-WYCSI)检测患儿操作智商(performance intelligence quotient，PIQ)、语言智商(verbal intelligence quotient，VIQ)和总智商(full intelligence quotient，FIQ)的变化情况。

④安全性分析：治疗期间常规行肝肾、离子功能检测，记录不良反应状况。

2 结果

2.1 2组治疗不同时间点甲状腺素水平对比 经单因素方差分析，非治疗组治疗不同时间点FT3、T3、FT4、T4升高，治疗组治疗不同时间点FT3、T3、FT4、T4、TSH升高，差异具有统计学意义(P<0.05)，随着治疗时间的增加，治疗组治疗7、14、21 d时FT3、FT4，治疗14、21 d时T3、T4，治疗21 d时TSH高于非治疗组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗不同时间点甲状腺素水平对比±s)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，与同一时间非治疗组比较，compared with non-treatment group at the same time

2.2 2组治疗期间临床指标对比 治疗组在达全胃肠喂养时间、光疗总时间及住院时间上低于非治疗组，NBNA高于非治疗组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗期间临床指标评估对比±s)

#P<0.05，与非治疗组比较，compared with non-treatment group

2.3 2组生长发育及神经功能对比 治疗组在治疗后6个月生长发育状况(身高、体质量、头围生长)及治疗2年后C-WYCSI量表评分均优于非治疗组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3、表4。

表3 2组治疗后6个月生长发育状况对比[n(%)]

#P<0.05，与非治疗组比较，compared with non-treatment group

表4 2组患者治疗后2年C-WYCSI量表评分状况对比

#P<0.05，与非治疗组比较，compared with non-treatment group

2.4 2组患者治疗期间安全性分析 所有患者均获得随访，随访率达到100%，治疗组与非治疗组间不良反应轻微，经医务人员发现采取相应措施或数小时后自行消失，对实验研究未产生影响，2组间不良反应率差异无统计学意义。

3 讨论

临床上早产儿暂时性甲状腺功能低下的发生率逐渐升高，如果治疗不及时可能导致胆红素脑病，严重时对患儿的健康产生严重威胁,成为新生儿生长发育障碍的主要原因之一。研究表明新生儿早期血清T4浓度降低与死亡率及远期神经系统后遗症发生率增高等因素关系密切[6]。早产儿神经系统功能发育不完善，尤其是下丘脑-垂体-甲状腺系统异常，常引起早产儿甲状腺功能不全[7]。这对早期治疗提出了更严格的要求，左旋甲状腺素为人工合成的四碘甲状腺原氨酸的钠盐，起效平稳，吸收率为50%[8]，临床上多应用左旋甲状腺素作为早期干预的首选药物，服用后可促使血清T4恢复到正常水平。然而目前国内外对早产儿暂时性甲状腺功能低下的诊断及治疗存在很大争议[9]。采用小剂量左旋甲状腺素治疗暂时性甲状腺功能低下不仅可以获得理想的疗效，也能有效避免医源性甲亢发生。

暂时性甲状腺功能低下新生儿体内血清FT3、T3、FT4、T4、TSH水平降低，一般发生于早产儿出生后1 d～8 w之间[10]。由于早产儿下丘脑-垂体-甲状腺轴系统发育尚未成熟，促甲状腺激素释放及血清FT4水平均较低，临床容易出现暂时性甲状腺功能低下[11]。早期治疗对患儿预后非常重要。对本次研究结果进行分析，经早期补充小剂量LT4治疗后7、14、21 d时FT3、FT4，治疗14、21 d时T3、T4，治疗21 d时TSH较高(P<0.05)，说明采取小剂量左旋甲状腺素可显著提高患儿FT3、FT4水平。另一方面治疗组达全胃肠喂养时间、光疗总时间及住院时间较短，NBNA较高(P<0.05)，更说明了采用小剂量左旋甲状腺素片进行治疗，可显著提高机体甲状腺素水平，提高患儿早期生活质量。

甲状腺激素对新生儿的生长发育具有至关重要的作用，因此早产儿甲状腺功能的评价及动态变化也备受关注[12]。LT4在早产儿体格生长及智力发育方面有明确积极意义，可有效减少早产儿早期喂养困难、早产儿营养不良、智力发育落后的发生[13]，因此早期给予左旋甲状腺素治疗早产儿暂时性甲状腺功能低下对其生长发育具有明显的益处。对本次研究结果进行分析，经早期补充小剂量LT4治疗后6个月生长发育状况(身高、体质量、头围生长)较为显著(P<0.05)，说明早期补充小剂量LT4可以促进暂时性甲状腺功能低下新生儿疾病恢复、调整机体代谢，减少早产儿早期喂养困难，促进患儿的生长发育。

甲状腺素对神经系统的发育起着重要的作用，较低的甲状腺素水平可以导致病死率、神经发育不良发生率的升高[14]。由于早产儿尚未发育成熟，其下丘脑功能不完善，新生儿神经系统的发育、脑血流的供应需要适量的T3、T4。研究已证明出生后数周缺乏甲状腺素,可造成神经系统不可逆性损害及体格发育落后[15]。对本次研究结果进行分析，经早期补充小剂量LT4治疗后治疗2年后C-WYCSI量表评分更为显著(P<0.05)，说明早期补充小剂量LT4可以促进暂时性甲状腺功能低下早产儿神经功能发育，促进预后。

本次研究发现早期补充小剂量LT4对暂时性甲状腺功能低下早产儿疗效确切，血清FT3、FT4水平明显升高，有助促进其神经系统发育。然而本次研究有限，关于早期补充小剂量LT4对早产儿暂时性甲状腺功能低下的有效率需要循证医学来证实。

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(编校：王俨俨)

Clinical effect and safety of early supplementation with low dose LT4in transient hypothyroidism in preterm infants

MENG Yu-xiu1, CAO Xiu-li1, WAN Yu-jie2, CHEN Deng-hong3,LIU Xiu-qin1Δ

(1.Department of Neonate, Jining No.1 People’s Hospital, Jining 272111, China; 2.Department of Emergency Medicine, Jining No.1 People’s Hospital, Jining 272111, China; 3.Department of Labor & Delivery, Jining No.1 People’s Hospital, Jining 272111, China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect and safety of early supplementation with low dose levothyroxine sodium (LT4)in the treatment of transient hypothyroidism in preterm infants.Methods148 cases of preterm infants of which 64 cases with transient hypothyroidism, according to the random number table method, they were divided into 2 groups,32 cases of each group.Non-treatment group

basic treatment, treatment group received early low-dose LT4treatment, thyroid hormone levels, clinical indicators and intelligence scale were observed and recorded,and growth and complications were compared.ResultsThe free triiodothyronine(FT3), triiodothyronine (T3), free thyroxine (FT4) and thyroxine (T4) in non-treatment group signigifantly increased at different time points, and FT3, T3, FT4, T4and thyrotropin (FSH) signigifantly increased in the treatment group at different time points, and with the extension of treatment time, FT3,FT4in the treatment group of 7, 14, 21d were higher than the non-treatment group, T3, T4in the treatment group of 14, 21d were higher, and TSH was higher in 21d, all with statistical significance (P<0.05).Compared with non-treatment group, arrival of full gastrointestinal feeding time, phototherapy time and hospitalization time were shorter in the treatment group, neonatal behavioral neurological assessment (NBNA) was higher, growth development status (height, weight, head circumference growth) after treatment 6 months, and Chinese Wechsler Young Children scale of Intelligence (C-WYCSI) after 2 years were higher, all with statistical significance (P<0.05).ConclusionEarly supplementation with low dose LT4in the treatment of transient hypothyroidism in preterm infants was effective,and it was helpful to promote the development of the nervous system.

low dose; levothyroxine sodium; transient hypothyroidism in preterm infants; clinical efficacy; safety

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.13

孟玉秀，女，本科，副主任医师，研究方向：新生儿临床，E-mail：mengyuxiu110@126.com；刘秀琴，通信作者，女，本科 ，主任医师，研究方向：新生儿科临床，E-mail：1203307210@qq.com。

R816.92; R581.2

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