白虎汤对脓毒症患者的免疫调理作用*

胡星星　刘绛云　刘克琴　俞辰斌　倪海滨（南京中医药大学附属中西医结合医院江苏省中医药研究院，江苏南京210028）



白虎汤对脓毒症患者的免疫调理作用*

胡星星刘绛云刘克琴俞辰斌倪海滨△
（南京中医药大学附属中西医结合医院江苏省中医药研究院，江苏南京210028）

【摘要】目的通过监测脓毒症患者炎症因子、抑炎因子等免疫指标，观察白虎汤对脓毒症患者的免疫调理作用。方法40例患者随机分为常规组和白虎汤组，两组予无差别常规治疗，白虎汤组入院24 h内予白虎汤，常规组予等量0.9%氯化钠注射液口服或胃注。检测并记录两组患者入院时及治疗3 d后的白细胞介素-6 （IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、单核细胞人白细胞DR抗原（HLA-DR）、白细胞（WBC）、C反应蛋白（CRP）及序贯器官衰竭估计评分（SOFA）。结果常规组及白虎汤组治疗后IL-6、IL-10，TNF-α水平均有所下降（P＜0.05或P＜0.01），HLA-DR表达水平升高（P＜0.05或P＜0.01），且白虎汤组改善优于常规组（P＜0.05）。常规组及白虎汤组治疗后WBC、CRP均有所下降（P＜0.05或P＜0.01），且白虎汤组改善优于常规组（P＜0.05）。白虎汤组治疗后SOFA评分改善优于常规组（P＜0.05或P＜0.01）。结论白虎汤对脓毒症（热毒内盛证）患者具有免疫调理、器官功能改善的作用。

【关键词】脓毒症热毒炽盛证白虎汤免疫状态

脓毒症（Sepsis）是由病原微生物引起的全身炎性反应综合征。其本质是机体过度释放的炎症介质引起免疫反应的失控，导致免疫功能紊乱［1］，因此全身炎症反应与代偿性抗炎症反应（SIRS/CARS）的平衡在其发生发展中具有重要的作用［2］。故控制过度炎症反应，调节免疫平衡状态是治疗的核心，而患者免疫状态的复杂性与免疫反应的易质性相关，所以监测并评估免疫功能状态是免疫调节治疗的关键。目前西医尚无完整可靠的评估体系，相关研究仍处于实验阶段。中医诊疗过程中，根据病程中的证候表现不同，将脓毒症分为毒热内盛、瘀毒内阻、气阴耗竭及阳气暴脱证。其中毒热内盛证型表现为高热、脉数，整体表现为免疫亢进状态。白虎汤主治阳明气分热盛之证，临床应用过程中疗效显著。本研究通过监测脓毒症患者炎症因子、抑炎因子等免疫指标，观察白虎汤的免疫调理作用。现报告如下。

1　资料与方法

1.1病例选择所有入选病例有感染依据，具备SIRS的临床表现及中医毒热内盛证侯诊断。SIRS诊断标准，具备以下4种临床表现中2种或2种以上即可诊断［3］：体温＞38.0℃或＜36.0℃；心率＞90次/min；呼吸频率＞20次/ min，或动脉血二氧化碳分压＜32 mmHg；外周血白细胞＞12.0×109/L或＜4.0×109/L或未成熟粒细胞＞10%。根据中华医学会急诊医学分会危重病专家委员会中国中西医结合学会急救专业委员会2007年《脓毒症的定义、诊断标准、中医证候诊断要点及说明（草案）》进行脓毒症诊断及中医证候的分型，以下主证2条加次证1条即可确诊。1）主证：起病急骤，高热持续不退，两颧红斑或手部红斑，斑色紫红，神昏。2）次证：烦躁口渴，关节疼痛，尿短赤。3）舌脉：舌红绛苔黄，脉洪数或弦数。排除标准：年龄＜18岁或大于85岁；患有自身免疫系统疾病；人院前3个月内使用过激素或免疫抑制剂；胃肠梗阻或功能障碍，不能耐受中药；恶性肿瘤；连续性肾脏替代疗法（CRRT）。

1.2临床资料选取2013年6月至2014年6月笔者所在医院急诊重症监护病房（EICU）的40例脓毒症患者。按信封法随机将患者分为常规组和白虎汤组，各20例。纳入本研究共40例患者，平均年龄（77.52± 14.85）岁；其中肺部感染23例，胆系感染4例，泌尿系感染8例，皮肤软组织感染2例，其他包括导管相关性血行感染2例，感染部位不明1例。常规组20例，男性14例，女性6例；平均年龄（76.37±13.65）岁；肺部感染12例，胆系感染2例，泌尿系感染3例，皮肤软组织感染2例，其他包括导管相关性血行感染1例；APACHEⅡ评分（19.38±4.16）分；SOFA评分（7.75±3.94）分；合并肝脏疾病1例，高血压9例，糖尿病6例，心功能不全6例，肾功能不全2例，慢性阻塞性肺疾病（COPD）5例。白虎汤组20例，男性12例，女性8例；平均年龄（76.37±13.65）岁；肺部感染11例，胆系感染2例，泌尿系感染5例，皮肤软组织感染0例，其他包括导管相关性血行感染2例；APACHEⅡ评分（21.76±3.57）分；SOFA评分（7.91±3.60）分；合并肝脏疾病1例、高血压8例，糖尿病7例，心功能不全3例，肾功能不全4例，COPD 6例。两组患者在年龄、性别、合并疾病，入院时APACHEⅡ、SOFA评分方面，感染部位等基础情况见表1，各项指标差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3治疗方法两组患者均无差别接受液体复苏、抗生素治疗、器官功能维护、营养支持以及必要的生命体征及血流动力学监测。白虎汤组在入组24 h内予白虎汤口服或胃注。白虎汤方药：石膏150 g，知母18 g，粳米9 g，炙甘草6 g。水煎去渣，浓缩至100 mL，每日1剂，上下午2次各服50 mL，疗程3 d。常规治疗组予等量灭菌注射用水服用口服或胃注。

1.4观察指标入住EICU后每日评估SOFA评分［4］，留取血液标本，监测血白细胞（WBC）、C反应蛋白（CRP）。在入EICU第1日、第3日应用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），流式细胞仪检测CD4+单核细胞人白细胞DR抗原（HLA-DR）表达率。记录入住ICU时间及28 d病死率。

1.5统计学处理应用SPSS15.0统计软件分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1两组治疗前后IL-6、IL-10、TNF-α水平及HLADR表达水平比较见表1。常规组及白虎汤组治疗后IL-6、IL-10，TNF-α水平均有所下降（P＜0.05或P＜0.01），HLA-DR表达水平升高（P＜0.05或P＜0.01），且白虎汤组改善优于常规组（P＜0.05）。

表1　两组治疗前后IL-6、IL-10、TNF-α、HLA-DR比较（±s）

表1　两组治疗前后IL-6、IL-10、TNF-α、HLA-DR比较（±s）

与本组治疗前比较，*　P＜0.05，**　P＜0.01；与常规组治疗后比较，△　P＜0.05，△△　P＜0.01。下同。

组别　时间IL-6（ng/L）IL-10（ng/L）TNF-α（ng/L）HLA-DR（%）白虎汤组治疗前（n=20）治疗后常规组　治疗前32.54±7.39　 33.89±8.67 44.15±17.29　 29.15±5.81 17.15±4.57**△△　21.27±6.91*△　33.88±11.27*△　53.44±10.58**△　31.54±8.15　 34.15±7.18 43.57±16.74　 30.59±5.76 （n=20）　治疗后24.78±6.44*　 28.45±9.15*　37.46±13.83*　41.28±8.26*

2.2两组治疗前后WBC、CRP水平比较见表2，图1，2。常规组及白虎汤组治疗后WBC、CRP均有所下降（P＜0.05或P＜0.01），且白虎汤组改善优于常规组（P＜0.05）。

表2　两组治疗前后WBC、CRP水平比较（±s）

表2　两组治疗前后WBC、CRP水平比较（±s）

组　别　时间　WBC（×109　/L）　CRP（mg/L）白虎汤组　入院时13.17±6.17　 153.81±7.19 （n=20）1 d　 11.75±4.47*△　137.12±18.21 2 d　 8.47±4.87*△　80.29±28.36*△　3 d　 8.13±3.59*　 45.68±17.84**△△　常规组　入院时12.38±5.47　 154.81±5.19 （n=20）1 d　 14.57±14.57　＞160 2 d　 11.81±5.35*　 137.25±22.75*　 3 d　 9.84±4.32*　 103.96±18.61*

2.3两组治疗前后SOFA评分比较见表3。结果示，白虎汤组治疗后SOFA评分优于常规组（P＜0.05或P＜0.01）。

图1　两组治疗前后WBC变化情况比较

图2　两组治疗前后CRP变化情况比较

表3　两组治疗前后SOFA评分比较（分，±s）

表3　两组治疗前后SOFA评分比较（分，±s）

组别　2 d　3 d白虎汤组　3.4±2.7*△　2.5±1.9**△△　常规组　6.3±3.5　 5.1±2.8*　 n 20 20入院时1 d 7.91±3.60　 7.8±4.9 7.75±3.94　 8.1±4.2

3　讨　论

近年来，脓毒症发病率逐渐升高，已经成为重症监护病房最常见死亡原因之一，同时也成为研究热点。针对脓毒症、脓毒症休克治疗的共识、指南不断推出并更新。抗生素使用策略、液体复苏、营养支持、器官功能维护等治疗措施的实施，已取得较好的疗效，但目前脓毒症病死率仍很高。SIRS及CARS是脓毒症发生、发展的基础之一［5］。当机体发生脓毒症时，病原微生物及其释放的内毒素可激活炎症因子，促发级联反应，通过“瀑布样”放大效应，导致大量如IL-1、TL-6、TNF-α等促炎症介质释放入血，引起SIRS，造成全身多脏器功能、结构损伤。随着炎症介质持续大量的释放，机体出于保护性防御反应，代偿性的合成和分泌如IL-10等一系列抗炎症介质，一方面以减轻机体的炎症反应［6］，但同时也成为加重继发器官功能损伤的基础［7］。这些过度释放的抑炎因子，使机体处于“免疫麻痹状态”，对病原体清除能力下降，造成感染恶化或出现二重感染［8-9］。由此可见，早期抑制过度炎症反应，减少炎症介质形成，是防止脓毒症恶化、阻止多脏器功能衰竭发生，调节机体免疫反应、加速病原体清除的关键措施。

在脓毒症过程中，糖皮质激素可以减轻全身炎症反应，但多项大规模临床研究均得出阴性结论，在这些研究中激素不能改善病死率，甚至导致病程延长，增加了真菌感染风险［10-12］。这使得激素在脓毒症患者中的适用争议颇大。而近期有荟萃分析提出，小剂量激素减轻病情严重者的炎性反应，继而降低病死率；但对病情轻者，激素的抗炎效应以及免疫抑制效应可能损害宿主的防御反应，并进而导致预后恶化。由此可见，激素对脓毒症预后的影响，具有一定的病例选择性［13］。而这种选择性体现在患者病程中的免疫状态。因此，评估患者免疫状态，是免疫调节治疗的关键。但是由于严重脓毒症患者免疫状态受年龄、基础疾病、营养状态、病原体的种类、感染部位及遗传背景等多种因素影响，其复杂性导致实时评估免疫状态困难重重。

中医非常重视人体内的阴阳动态平衡，早在《黄帝内经·素问》中就有论述，如“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精气乃绝”。其正气、邪气和阴阳平衡理论包括了现代医学的免疫功能调节、促炎与抑炎的平衡。现在中医研究根据证候不同，将脓毒症分为毒热内盛、瘀毒内阻、气阴耗竭及阳气暴脱证4个基本证型。其中毒热内盛证型因外感或内生的热毒之邪侵袭，导致机体气血失调，脏腑功能紊乱，正不敌邪，邪气盛则实［14］，临床证候表现为高热、脉数，整体表现为免疫功能亢进状态。有研究表明，毒热内盛证患者血清IL-10、TNF-α水平升高明显，IL-10/TNF-α与APACHEⅡ评分呈正相关［15］，提示毒热内盛证患者全身炎症反应剧烈，同时继发性导致抗炎介质大量释放，进而导致免疫功能紊乱。

因此，本研究在脓毒症患者中选取为毒热内盛证为研究对象。白虎汤主阳明气分热证，属辛寒清气法，清热保津，方中石膏辛寒大清气热，其辛能解肌透邪，寒能制火清热，火去则津存渴止。知母苦润，苦能清热，润能滋燥。石膏、知母同用既为清热保津法，配甘草粳米生津养胃，共奏退热存津，除烦止渴之功效。清代名医吴鞠通在《温病条辨》中继承并灵活应用白虎汤在温病中，凡具阳明气分热盛而见舌黄或老黄，甚者黑有芒刺，渴甚，大汗，面赤，身热，或语声重浊，或汗出而喘，大便闭，小便涩等里实热证者，均以白虎汤主之。

本研究通过中医辨证，对脓毒症患者免疫状态进行评估，筛选出符合热毒内盛证型的患者，在常规治疗基础上加用白虎汤。与对照组相比，白虎汤能明显降低脓毒症患者促炎因子IL-6、TNF-α水平，减轻全身炎症反应，使白细胞、CRP水平下降幅度更大，速度更快。通过比较两组患者SOFA评分，白虎汤组器官功能损伤程度更低，器官功能恢复更快，提示白虎汤对脓毒症患者器官功能有保护作用，这可能与其降低炎症因子水平，减轻全身炎症反应有关。同时本研究发现，白虎汤组抑炎因子IL-10水平更低，并且HLA-DR水平升高更快。这意味着白虎汤降低了患者出现“免疫麻痹”风险，增强宿主免疫力，进而更有效地清除原发性感染，防止继发性感染，并有可能改善临床结局［16］。

本研究证实白虎汤对脓毒症（热毒内盛证）患者具有免疫调理、器官功能作用，但因病例数限制，尚不能观察其对病死率影响。其对于白虎汤免疫调理作用的分子生物学机制尚有待于进一步的研究。

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·思路与方法·

The Effects of Baihu Decoction on Immune Function in Patients with Sepsis

HU Xingxing，Liu Jiangyun，Liu Keqin，et al.
The Affiliated Hospital of integrated traditional Chinese and Western medicine，Nanjing University of Chinese Medicine，Jiangsu Research Institute of Traditional Chinese Medicine，Jiangsu，Nanjing 210028，China.

【Abstract】Objective：To observe the immune function of the Baihu Decoction on the patients with sepsis by monitoring the immune index of inflammatory factors and anti inflammatory factors. Methods：40 cases were randomly divided into the conventional treatment group and Baihu Decoction group；the two groups were treated with no difference. Within 24 hours of admission，Baihu Decoction group were given the Baihu soup，while the conventional group were given the same amount of normal saline oral or gastric infusion. IL-6，IL-10，TNF-α，HLA-DR，WBC，CRP and SOFA scores of two groups of patients were detected and recorded at admission and three days after treatment. Results：After treatment，IL-6，IL-10 and TNF-α in the conventional group and the Baihu Decoction group decreased（P＜0.05 or P＜0.01）. The expression level of HLA-DR increased（P＜0.05 or P＜0.01），and the improvement of the Baihu Decoction group was superior to that of the conventional group（P＜0.05）. After treatment，CRP and WBC of both group decreased（P＜0.05 or P＜0.01），and Baihu Decoction group was better than the conventional group（P＜0.05）. After treatment，the SOFA score of the Baihu Decoction group was better than that of the conventional group（P＜0.05 or P＜0.01）. Conclusion：Baihu Decoction has immunomodulatory effect on organ function and sepsis syndrome in patients with toxic heat.

【Key words】Sepsis；Heat toxin syndrome；Baihu Decoction；Immune state

中图分类号：R631

文献标志码：A

文章编号：1004-745X（2016）02-0251-04

doi：10.3969/j.issn.1004-745X.2016.02.020

*基金项目：中国中医科学院江苏分院课题基金（JSBN1314）

通信作者△（电子邮箱：13951014020@163.com）

收稿日期（2015-10-22）