同型半胱氨酸水平与短暂性脑缺血发作患者并发脑白质疏松症的关系及其预后研究

孙宜南，郭艳霞，明莹莹

·论著·

同型半胱氨酸水平与短暂性脑缺血发作患者并发脑白质疏松症的关系及其预后研究

孙宜南，郭艳霞，明莹莹

110004 辽宁省沈阳市，中国医科大学附属盛京医院神经内科

【摘要】目的探讨同型半胱氨酸(Hcy)水平与短暂性脑缺血发作(TIA)患者并发脑白质疏松症(LA)的关系及其预后。方法连续纳入2011年6月—2013年6月在中国医科大学附属盛京医院神经内科住院的TIA患者126例，均行颅脑MRI检查，其中76例患者有LA表现(LA组)，50例患者无LA表现(非LA组)。比较两组患者TIA相关因素〔包括收缩压、舒张压、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、Hcy等〕及颈动脉内膜中层厚度(IMT)，随访6个月记录两组患者TIA复发情况、心脑血管事件(包括急性脑梗死、出血性卒中、冠心病、外周动脉缺血事件)发生情况及死亡情况。结果两组患者收缩压、舒张压、TG水平、TC水平、HDL-C水平及颈动脉IMT比较，差异无统计学意义(P>0.05)；LA组患者HbA1c、LDL-C、Hcy水平高于非LA组(P<0.05)。多因素logistic回归分析结果显示，HbA1c〔OR=1.931，95%CI(1.023，3.644)〕、Hcy〔OR=3.501，95%CI(1.642，7.463)〕是TIA患者并发LA的独立危险因素(P<0.05)。LA组患者随访期间TIA复发率及急性脑梗死、急性脑梗死并出血性卒中、冠心病发生率高于非LA组(P<0.05)；两组患者出血性卒中、外周动脉缺血事件发生率及病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论Hcy水平升高与TIA患者并发LA有关，且并发LA的TIA患者预后较差。

【关键词】脑缺血发作，短暂性；脑白质疏松症；同型半胱氨酸；预后

孙宜南，郭艳霞，明莹莹.同型半胱氨酸水平与短暂性脑缺血发作患者并发脑白质疏松症的关系及其预后研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(5)：46-49.[www.syxnf.net]

Sun YN，Guo YX，Ming YY.Relationship between homocysteine level and leukoaraiosis in patients with transient ischemic attack and their prognosis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(5)：46-49.

短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)是颈动脉或椎-基底动脉系统短暂缺血引起的一过性或短暂性、局灶性脑或视网膜功能障碍。目前，有关TIA病因和发病机制的学说很多，多数学者认为其与颈部动脉或颅内大动脉粥样硬化斑块的微栓子脱落及在管腔狭窄基础上因血流动力学改变引起的病变血管血流减少有关[1]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种含巯基氨基酸，是蛋氨酸转换为半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物，其水平升高可促进动脉粥样硬化形成及血管狭窄。脑白质疏松症(leukoaraiosis，LA)是老年人的常见疾病，近年来随着CT和磁共振成像(MRI)的广泛应用，LA被越来越多地发现，其是脑小血管疾病的一种类型。本研究旨在探讨Hcy水平与TIA患者并发LA的关系及其预后，现报道如下。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准纳入标准：(1)近1周内有TIA发作；(2)无冠心病；(3)颅脑MRI检查无责任病灶。排除标准：(1)因血液系统疾病、心源性疾病、动脉炎、脑盗血、脑血管痉挛或受压等所致的TIA者；(2)近半年内有急性心肌梗死、其他血管闭塞性疾病、严重创伤或重大手术史者；(3)既往有脑部器质性疾病导致神经功能障碍者；(4)各种急慢性炎症、肿瘤、风湿性疾病、结缔组织疾病及其他脏器严重疾病者；(5)失访及不配合常规检查及治疗者。

1.2一般资料连续纳入2011年6月—2013年6月在中国医科大学附属盛京医院神经内科住院的TIA患者126例，均符合1995年全国第四届脑血管疾病学术会议通过的“各类脑血管疾病诊断要点”中TIA的诊断标准[2]，其中颈内动脉系统短暂缺血97例、椎-基底动脉系统短暂缺血19例、分类不明10例。所有患者行颅脑MRI检查，其中76例患者有LA表现[3](LA组)，50例患者无LA表现(非LA组)，两组患者性别、年龄及高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史阳性率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。

1.3观察指标比较两组患者TIA相关因素及颈动脉内膜中层厚度(intima media thickness，IMT)，其中TIA相关因素包括收缩压、舒张压、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、Hcy等；由超声科专业医师采用Philips iU22彩色超声仪沿颈动脉由下向上探查颈动脉，在局部颈动脉显示最清楚部位测量管壁IMT，测量3次取平均值。两组患者均常规给予阿司匹林(100 mg/次，1次/d)、阿托伐他汀(20 mg/次，1次/晚)口服治疗；随访6个月记录TIA复发情况、心脑血管事件(包括急性脑梗死、出血性卒中、冠心病、外周动脉缺血事件)发生情况及死亡情况。外周动脉缺血事件是指外周动脉血栓或狭窄所致的间歇性跛行或肢体疼痛。

表1　两组患者一般资料比较

注：a为t值

2结果

2.1两组患者TIA相关因素及颈动脉IMT比较两组患者收缩压、舒张压、TG水平、TC水平、HDL-C水平及颈动脉IMT比较，差异无统计学意义(P>0.05)；LA组患者HbA1c、LDL-C、Hcy水平高于非LA组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2TIA患者并发LA的影响因素分析将并发LA(赋值：否=0，是=1)作为因变量，将HbA1c(赋值：≤6.5%=0，>6.5%=1)、LDL-C(赋值：≤3.36 mmol/L=0，>3.36 mmol/L=1)、Hcy(赋值：≤15 μmol/L=0，>15 μmol/L=1)作为自变量进行多因素logistic回归分析，结果显示，HbA1c、Hcy是TIA患者并发LA的独立危险因素(P<0.05，见表3)。

表3TIA患者并发LA影响因素的多因素logistic回归分析

Table 3Multivariate logistic regression analysis on influencing factors of LA in patients with TIA

变量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)HbA1c0.6580.3244.1250.0331.931(1.023,3.644)LDL-C0.3960.2801.9980.1061.486(0.858,2.573)Hcy1.2530.38610.5280.0103.501(1.642,7.463)

2.3随访期间两组患者复发情况、心脑血管事件发生情况及死亡情况比较随访期间LA组患者TIA复发率及急性脑梗死、急性脑梗死并出血性卒中、冠心病发生率高于非LA组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者出血性卒中、外周动脉缺血事件发生率及病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表4)。

3讨论

近年来随着磁共振血管造影(MRA)、CTA、颈部血管超声、数字减影血管造影(DSA)等检查手段的广泛应用，有关TIA病因研究的文献报道越来越多，目前认为颅内外动脉粥样硬化是引起TIA的主要原因之一。当动脉粥样硬化导致血管狭窄率>50%时会影响血流动力学，一旦出现侧支循环障碍即可能引发低灌注性TIA，甚至导致脑梗死。LA是一个放射学术语，1987年由Hachinski等[4]首次提出，其MRI表现为双侧脑室前后角周围白质、半卵圆中心、放射冠等区域大小不等的斑点状或融合成片状的T1WI等信号或稍低信号，T2WI呈稍高信号。LA的主要部位是大脑皮质下白质区域、半卵圆中心、侧脑室周围和/或深部脑白质，以上部位血供大部分来源于大脑中动脉的终末动脉及脉络丛动脉的终末支脑小血管，其间缺少血管吻合，血液循环较差。有研究认为，LA患者存在小血管病变，故认为其缺血性损伤主要与脑小动脉硬化有关[5]。Hcy是一种含巯基氨基酸，高Hcy水平是脑血管疾病的独立危险因素，可促进动脉粥样硬化形成及血管狭窄[6-7]，故推测Hcy水平可能与TIA患者并发LA具有一定的相关性。

本研究通过比较两组患者TIA相关因素发现，LA组患者HbA1c、LDL-C、Hcy水平高于非LA组，提示HbA1c、LDL-C、Hcy水平可能与LA存在相关性。

表2　两组患者TIA相关危险因素及颈动脉IMT比较±s)

注：1 mm Hg=0.133 kPa；HbA1c=糖化血红蛋白，TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，Hcy=同型半胱氨酸，IMT=内膜中层厚度，LA=脑白质疏松症

表4　两组患者随访期间复发情况、心脑血管事件发生情况及死亡情况比较〔n(%)〕

注：TIA=短暂性脑缺血发作

本研究进一步分析TIA患者并发LA的影响因素发现，HbA1c、Hcy是TIA患者并发LA的独立危险因素，即高水平HbA1c及Hcy可能与大小血管硬化、狭窄具有相关性。糖尿病是动脉粥样硬化的主要危险因素之一，高血糖可通过多种机制导致血管内皮细胞损伤，也可导致小血管及大血管病变[8]，而HbA1c是反映近2～3个月血糖的临床指标，可评估糖尿病控制情况。Sasaki等[9]、宋今等[10]研究发现，Hcy与颈动脉粥样硬化及斑块形成间呈剂量依赖性相关，且是其独立危险因素；Towfighi等[11]研究结果显示，高Hcy水平可促进颈动脉内中膜增厚及斑块形成；张勤勤等[12]研究结果显示，斑块组患者Hcy水平高于颈动脉硬化组，不稳定斑块组患者Hcy水平高于稳定斑块组，提示Hcy不但与动脉粥样硬化及斑块形成有关，也与斑块稳定性相关。目前很多研究认为，高同型半胱氨酸血症与LA有关[13-14]。Pavlovic等[15]通过分析脑小血管疾病患者Hcy水平及其脑白质病变程度发现，脑小血管疾病患者血浆Hcy水平明显高于健康对照组，且与脑白质病变程度呈正相关。以上研究提示，高Hcy水平与LA的发生相关。

本研究随访6个月观察TIA并发LA患者的预后发现，LA组患者TIA复发率及急性脑梗死、急性脑梗死并出血性卒中、冠心病发生率高于非LA组，提示TIA并发LA患者的预后更差。分析原因可能为并发LA的TIA患者存在颅内外大血管狭窄或不稳定斑块[16]，斑块破裂、栓子脱落造成远端小血管代偿性扩张或侧支循环建立不足，导致心脑血管事件发生率增高，甚至出现严重可致命的脑卒中。本研究结果显示，两组患者病死率间无差异，分析原因可能与随访时间较短有关，不能真实反映两组间的差异。LA、脑卒中及冠心病均是血管源性疾病，有共同的危险因素和病理基础，因此高Hcy水平对心脑血管事件有一定的预测作用，并发LA的TIA患者如同时存在高同型半胱氨酸血症则提示患者预后较差。

综上所述，Hcy水平升高与TIA患者并发LA有关，且并发LA的TIA患者预后较差，应积极采取有效措施控制Hcy水平以减少患者心脑血管事件的发生。但本研究样本量较小，随访时间较短，需在今后的研究中扩大样本量、延长随访时间，并结合MRA、DSA、颈动脉彩超等深入分析Hcy水平与颅内外血管病变间的关系。

作者贡献：孙宜南进行实验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；郭艳霞进行实验实施、评估、资料收集；明莹莹进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

参考文献

[1]吴江.神经病学[M].北京：人民卫生出版社，2012：155-158.

[2]各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29(6)：379-380.

[3]Wahlund LO，Barkhof F，Fazekas F，et al.A new rating scale for age-related white matter changes applicable to MRI and CT[J].Stroke，2001，32(6)：1318-1322.

[4]Hachinski VC，Potter P，Merskey H.Leuko-araiosis[J].Arch Neurol，1987，44(1)：21-23.

[5]Nitkunan A，Lanfranconi S，Charlton RA，et al.Brain atrophy and cerebral small vessel disease：aprospective follow-up study[J].Stroke，2011，42(1)：133-138.

[6]Loffredo L，Violi F，Fimognari FL，et al.The Association Between Hyperhomocysteinemia And Ischemic Stroke In Patients With Non-Valvular Atrial Fibrillation[J].Haematologica，2005，90(9)：1205-1211.

[7]张蓉.急性脑梗死患者血浆胱抑素C、同型半胱氨酸水平与颈动脉粥样硬化的相关性分析[J].实用心脑肺血管病杂志，2014，22(10)：28-30.

[8]周琳，吕洋辉，唐维国.脑白质疏松发生与糖代谢异常的相关性研究[J].中国全科医学，2015，13(10)：1579-1581.

[9]Sasaki T，Watanabe M，Nagai Y，et al.Association of plasma homocysteine concentration with atherosclerotic carotid plaques and lacunar infarction[J].Stroke，2002，33(6)：1493-1496.

[10]宋今，金娟，邹国良，等.高同型半胱氨酸血症与颈动脉粥样硬化关系的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(8)：4-6.

[11]Towfighi A，Markovic D，Ovbiagele B.Pronounced association of elevated serum homocysteine with stroke in subgroups of individuals：A nationwide study[J].J Neurol Sci，2010，298(1/2)：153-157.

[12]张勤勤，许寅宏，邱少东.高血压患者血浆同型半胱氨酸水平与颈动脉硬化及性别的关系[J].医学影像学杂志，2013，23(12)：1891-1893.

[13]赵萍，王春雪，张玉梅，等.脑白质疏松的危险因素及发病机制研究进展[J].中国卒中杂志，2013，8(6)： 491-495.

[14]陈雅芳，黄银辉，蔡若蔚，等.血同型半胱氨酸与脑白质疏松的关系[J].上海交通大学学报(医学版)，2015，35(8)：1199-1202.

[15]Pavlovic AM，Pekmezovic T，Obrenovic R，et al.Increased total homocysteine level is associated with clinical status and severity of white matter changes in symptomatic patients with subcortical small vessel disease[J].Clin Neurol Neurosurg，2011，113(9)：711-715.

[16]王立侠，董俊兴，焦敬美.血浆同型半胱氨酸与不同类型脑小血管病相关性分析[J].中国实用神经疾病杂志，2014，17(24)：75-76.

(本文编辑：谢武英)

Relationship Between Homocysteine Level and Leukoaraiosis in Patients With Transient Ischemic Attack and Their Prognosis

SUNYi-nan，GUOYan-xia，MINGYing-ying.

DepartmentofNeurology，ShengjingHospitalAffiliatedtoChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the relationship between homocysteine level and leukoaraiosis in patients with transient ischemic attack and their prognosis.MethodsFrom June 2011 to June 2013 in the Department of Neurology，Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University，a total of 126 patients with transient ischemic attack were continuously selected，all of them received craniocerebral MRI examination，thereinto 76 cases with leukoaraiosis were served as A group，other 50 cases without leukoaraiosis were served as B group.Transient ischemic attack related factors(including SBP，DBP， HbA1c， TC，TG，LDL-C，HDL-C and homocysteine)and IMT of carotid artery were compared between the two groups；patients of the two groups were followed up for 6 months to record the recurrence of transient ischemic attack，incidence of cardiovascular and cerebrovascular events(including acute cerebral infarction，hemorrhagic stroke，coronary heart disease and peripheral arterial ischemic events)，and death status.ResultsNo statistically significant differences of SBP，DBP，TG，TC，HDL-C or IMT of carotid artery was found between the two groups between the two groups(P>0.05)；HbA1c，LDL-C and homocysteine of A group were statistically significantly higher than those of B group(P<0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that，HbA1c〔OR=1.931，95%CI(1.023，3.644)〕 and Hcy〔OR=3.501，95%CI(1.642，7.463)〕were independent risk factors of leukoaraiosis in patients with transient ischemic attack(P<0.05).Recurrence rate of transient ischemic attack，incidence of acute cerebral infarction，acute cerebral infarction complicated with hemorrhagic stroke and coronary heart disease of A group were statistically significantly higher than those of B group(P<0.05)，while no statistically significant differences of incidence of hemorrhagic stroke or peripheral arterial ischemic events，or fatality rate was found between the two groups(P>0.05).ConclusionElevated homocysteine level is correlated with leukoaraiosis in patients with transient ischemic attack，and the prognosis of transient ischemic attack patients with leukoaraiosis is relatively poor.

【Key words】Ischemic attack，transient；Leukoaraiosis；Homocysteine；Prognosis

【中图分类号】R 743.31 R 364

【文献标识码】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.05.011

(收稿日期：2016-02-16；修回日期：2016-05-11)