高同型半胱氨酸血症脑梗死病人MMP-9、尿酸与脉动指数的相关性研究

上官士娜

高同型半胱氨酸血症脑梗死病人MMP-9、尿酸与脉动指数的相关性研究

上官士娜

山东医学高等专科学校附属医院(山东临沂 276000)，E-mail：maggie4426@163.com

摘要：目的探讨高同型半胱氨酸血症合并脑梗死病人外周血清同型半胱氨酸(Hcy)、基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)、尿酸(UA)水平与脉动指数(PI)的相关性。方法入选41岁～65岁病人92例，其中高同型半胱氨酸血症合并脑梗死(HHcy+CI)组26例，高同型半胱氨酸血症(HHcy)组20例，单纯脑梗死(CI)组22例和正常对照组24名。酶联免疫吸附法(ELISA)检测外周血清MMP-9、UA，TCD检测PI，比较4组间的差异，并对Hcy、MMP-9、UA、PI做相关分析。结果HHcy+CI组Hcy、MMP-9、UA、PI水平均高于其余各组(P<0.05)，HHcy+CI组较CI组MMP-9、UA、PI值更高；4组血清MMP-9浓度两两比较有统计学意义(P<0.05)，其中HHcy+CI组> CI组>HHcy组>对照组；各组间测量PI值有统计学意义(P<0.05)；Hcy与MMP-9、UA、PI均呈正相关(r=0.768、 0.698、0.767)，MMP-9与UA、PI呈显著正相关(r=0.966、 0.997，P<0.01)；UA与PI呈显著正相关(r=0.982，P<0.05)。结论①UA可能与Hcy、MMP-9协同作用，进而导致卒中脑血管损害和预后不良，而三者相互作用机制尚不清楚；②Hcy可能通过激活MMP-9而加重脑缺血损伤、引起脑血管再生；③Hcy、MMP-9、UA均在HHcy合并脑梗死病理生理过程及预后过程发挥重要作用。

关键词：脑梗死；高同型半胱氨酸血症； 基质金属蛋白酶-9；尿酸；脉动指数

高同型半胱氨酸血症(HHcy)是缺血性脑卒中重要的独立危险因素[1]。基质金属蛋白酶-9(MMP-9)破坏细胞外基质和基底膜，提高血管通透性，破坏血脑屏障，损伤神经元，并可促使新生血管形成[2]，对脑梗死进展和预后作用举足轻重。HHcy可通过激活MMP-9等而影响脑卒中病理过程[3]。近年研究发现脑梗死病人发病时高尿酸水平与脑梗死发生率、病死率等呈独立正相关[4]。经颅多普勒可反映潜在的颅内弥漫性的小血管病变所引起的阻力改变，近年发现脉动指数(PI)值的改变与脑梗死病变程度及预后有较好的相关性[5]。为进一步评估脑梗死进展和预后情况，本研究结合颅内血管多普勒PI参数，对高同型半胱氨酸血症合并脑梗死病人分析同型半胱氨酸(Hcy)、MMP-9、尿酸(UA)、PI的相关性。

1资料与方法

1.1临床资料选择两年内在我院神经内科就诊病人92例，年龄56.84岁±12.05岁。对照组为同期在我院健康体检者24名。各组性别、年龄构成比、体重指数无统计学意义。

1.2纳入标准排除：冠心病、脑梗死病史，重度肥胖、痛风、自身免疫性疾病、肿瘤、肝肺、肾脏等主要脏器病，应用叶酸、B族维生素、利尿剂等影响同型半胱氨酸和尿酸水平药物的疾病者及近期无明显感染病史，排除6个月内外伤或做过手术者。

脑梗死入选对象，均于发病2 h至2 d入院，符合第四届脑血管病会议修订的脑梗死诊断标准，出现大脑中动脉供血区局灶性神经功能缺失体征并持续24 h以上，头颅CT或MRI检查确诊临床资料完整者。

1.3检测方法入选对象分为4组：高同型半胱氨酸血症合并脑梗死(HHcy+CI)组26例、高同型半胱氨酸血症(HHcy)组20例、单纯脑梗死(CI)组22例和正常对照组24名。各组均于入院第2天清晨空腹抽取静脉血，酶联免疫吸附法(ELISA)检测4组病人外周血清Hcy、尿酸、MMP-9水平；对各组进行经颅多普勒检查，对患侧大脑中动脉PI值进行记录。UA正常值范围(150～420)μmol/L，Hcy正常值范围(0～15)μmol/L。

2结果

2.1各组Hcy、MMP-9、UA、PI水平比较(见表1)

表1　各组Hcy、MMP-9、UA、PI测量数值比较(±s)

2.2相关分析(见图1)Hcy与MMP-9、UA、PI均呈正相关(r=0.768、 0.698、0.767)；MMP-9与UA、PI呈显著正相关(r=0.966、 0.997，P<0.01)；UA与PI呈显著正相关(r=0.982，P<0.05)。

图1　各组Hcy与MMP-9水平变化示意图

3讨论

高同型半胱氨酸血症病人脑卒中患病率较一般人群成倍增加。大量研究表明HHcy致病或与以下机制相关：HHcy激活MMP-9，溶解弹力蛋白，提高胶原/弹力蛋白比率，重塑细胞外基质；HHcy产生过氧化物及氧自由基，增加线粒体氧化应激，刺激MMP-9活化，提高血管通透性，导致血管内皮细胞功能障碍。HHcy刺激血管平滑肌细胞增殖并影响脂代谢，促使粥样硬化斑块形成。HHcy增加血小板的黏附性，体内凝血-纤溶失衡，导致血栓性血管病[6-9]。HHcy与MMP-9在脑卒中病理进程中关系密切，目前具体调控机制尚不明确。近年研究发现尿酸(UA)可作为冠心病、脑梗死重要的独立危险因素，对脑梗死的发病及预后发挥重要作用[10]。高尿酸血症引起微炎症反应和氧化应激，使血管内皮功能发生紊乱；抑制内皮细胞增生，减少NO生成，引起血管内皮细胞功能失调，且尿酸盐沉积血管壁，可引起血脂代谢异常，促进动脉粥样硬化发生，与颈部血管斑块不稳定性正相关；导致血液黏度增高，易形成血栓；导致氧自由基清除力下降[11-13]。Weir等[14]研究发现高尿酸是卒中预后不良和卒中后脑血管事件高发生率的独立预测因素之一。高同型半胱氨酸血症与高尿酸血症有很多共同之处。脉动指数主要用于反映多普勒血流频谱的形态特征。当远端血管床阻力增高时，舒张期血流速度相对减漫，血流频谱高尖，PI就较大。而当远端血管床阻力偏低时，舒张期血流速度相对增快，血流频谱圆钝，PI就较小[15]。PI值的改变与脑梗死进展及预后相关。

本研究对高同型半胱氨酸血症合并脑梗死、脑梗死、高同型半胱氨酸血症病人分组比较，探寻高同型半胱氨酸血症合并脑梗死病人外周血清基质金属蛋白酶-9、尿酸水平与脉动指数的相关性。结果表明：①高同型半胱氨酸血症合并脑梗死病人较单纯脑梗死者UA水平更高、PI值更大，且MMP-9、UA、PI呈正相关，提示UA可能与Hcy、MMP-9协同作用，进而导致卒中脑血管损害和预后不良，而三者相互作用机制尚不清楚；②同型半胱氨酸升高的病人MMP-9升高，高同型半胱氨酸血症合并脑梗死病人较单纯脑梗死者MMP-9明显增高，且Hcy与MMP-9呈正相关，提示Hcy可能通过激活MMP-9而加重脑缺血损伤、引起脑血管再生；③高同型半胱氨酸血症合并脑梗死病人Hcy、MMP-9、UA、PI水平较其余各组均明显升高，提示Hcy、MMP-9、UA都在HHcy合并脑梗死病理生理过程及预后过程发挥重要作用。

参考文献：

[1]赵超蓉.同型半胱氨酸血症与脑梗死的研究进展[J].实用中西医结合临床，2012，12(5)：89-91.

[2]Anna Rosell，Arantxa Ortega-Aznar，José Alvarez-Sabín，et al.Increased brain expression of matrix metalloproteinase-9 after ischemic and hemorrhagic human stroke [J].Stroke，2006，37：1399.

[3]Muradashvili N，Tyagi R，Metreveli N，et al.Ablation of MMP9 gene ameliorates paracellular permeability and fibrinogen-amyloid beta complex formation during hyperhomocysteinemia[J].Cereb Blood Flow Metab，2014，34(9)：1472-1482.

[4]Sergio Amaro，David Cánovas，Castellanos M，et al.The URICO-ICTUS study，a phase 3 study of combined treatment with uric acid and rtPA administered intravenously in acute ischaemic stroke patients within the first 4-5 h of onset of symptoms [J].International Journal of Stroke，2010，5(3)：325-328.

[5]Kidwel l CS，Saver JL，Mattiello J，et al.Diffusion perfusion MR evalution of perihentomal injury in hyperacute intracerebral hemorrhage [J].Neurlogy，2001，57(9)：1611-1617

[6]巩娟瑜.急性脑梗死患者血清超敏C反应蛋白、氧化低密度脂蛋白及同型半胱氨酸水平的相关性研究[J].临床医学工程，2013，20(9)：1129-1130.

[7]苏化庆，杨期明，杨期东.高同型半胱氨酸血症与脑血管疾病发病机制研究进展[J].脑与神经疾病杂志，2005(5)：397-399.

[8]Weiss N，Keller C，Bottilieri T，et al.Cerebral vascular dysfuction mediated by superoxide in hyperhomocysteinemic mice [J].Stroke，2004，35 (8)：1957-1962.

[9]Marielle Chaussalet，Edouard Lamy，Alexandrine Foucault-Bertaud，et al.Homocysteine modulates the proteolytic potential of human vascular endothelial cells [J].Biochemical and Biophysical Research Communications，2004，316(1)：170-176.

[10]孙凯，王虎，陈金星，等.血清尿酸水平与脑卒中及其预后的关系[J].中国分子心脏病学杂志，2010，10(4)：109-112.

[11]Waring WS，Mcknight JA，Webb DJ.Uric acid restores endothelial function in patirents with type 1 diabetes and regular smokers[J].Diabetes，2006，55(11)：3127-3232.

[12]陈立杰，李和永.高尿酸血症与脑梗死关系的病例对照研究[J].中风与神经疾病杂志，2006，23(6)：737-738.

[13]Yang D，Feletou M，Boulanger CM，et al.Oxygen derived free radicals mediate endothelium dependent contractions to acetylchol in einaortas from spontaneously hypertensive rats [J].Br J Pharmcol，2002，136(1)：104-110.

[14]Weir CJ，Muir SW，Walters MR，et al.Serum urate as an independent oredictor of poor outcome and future vascular events after acute stroke [J].Stroke，2000，34(8)：1951-1956.

[15]高健，王树贤，张淑文，等.老年冠心病人脑循环动力学的改变[J].医用生物力学，2000，15(1)：8-11.

(本文编辑王雅洁)

中图分类号：R743R255

文献标识码：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.10.036

文章编号：1672-1349(2016)10-1161-03

(收稿日期：2015-05-19)