生存资料优效性设计的国际多中心临床试验在目标区的决策依据探讨*

第四军医大学军事预防医学院卫生统计学教研室（710032）戚洋洋 王 陵 虞成凯 李婵娟 李 晨 蒋志伟 夏结来



生存资料优效性设计的国际多中心临床试验在目标区的决策依据探讨*

第四军医大学军事预防医学院卫生统计学教研室（710032）
戚洋洋 王 陵 虞成凯 李婵娟 李 晨 蒋志伟 夏结来△

【提 要】 目的 通过构建生存资料优效性设计包含目标区的国际多中心临床试验数据模型，探讨国际多中心临床试验下目标区生存资料合适的检验标准。方法 采用蒙特卡罗模拟方法，利用Log-rank非参数检验方法在总的优效的前提下做目标区优效性检验，根据模拟产生的条件Ⅰ型错误率（CFPR）和条件检验效能（CP），探讨适宜的检验标准，并在此标准上计算所需终点事件数。结果 目标区的CFPR和CP均随着检验水准α′、样本比例K的增加而增加，当α′≤0.5时能够保证CFPR控制在0.5以内；当K≥30%时，在f≥0.9的前提下，设置α′=0.3可保证目标区CP能够在72.1%以上；在f≥0.8的前提下，设置α′≥0.4时，可保证目标区CP能够在72.3%以上。结论 建议MRCT在方案设计时目标区的样本比例K≥30%，试验数据在目标区的检验水平不应超过0.5。该标准适用于目标区试验药物疗效相当或略低于MRCT的疗效（0.8≤f≤1）的情形，若估计目标区试验药物疗效与MRCT的疗效相等（f =1），检验水平可适当降低，但不建议低于0.3。

【关键词】条件Ⅰ型错误率 条件检验效能 国际多中心临床试验 生存资料 Monte Carlo模拟

药物临床试验经常面临这样一个国际化的问题：一个新药在原地域经临床试验确证有效和安全后上市，若想在一个新地域得到审批上市，考虑到不同地域之间的人群具有种族敏感性［1］，其对于药物的药代动力学和药效学的反应会有不同，这就需要在新地域重新开展此试验，以评价该药物在新地域的安全性和有效性［2］，既占用大量的研发资源同时又推迟了在新地域的审批上市时间，使新药不能尽早的应用于需求人群。

为了加快研究药物上市，日本厚生劳动省2007年发布《全球临床试验的基本原则》［3］，提出日本可在同一个试验方案下参与全球新药临床研发，开展国际多中心临床试验（multi-regional clinical trial，MRCT），待试验结果经评估通过后，与全球同步上市，但应在MRCT中纳入足够多的本国病例以评价潜在的种族差异。该原则列举了两种估计日本地区样本量的方法，Quan［4］等人讨论了方法一，认为基于生存资料的MRCT，需要纳入的样本量应在保证80%以上检验效能的前提下，确保研究药物在目标区降低的风险（1-HRL）达到MRCT总风险降低值（1-HR）的0.5倍以上，或者ln（HRL）达到ln（HR）的0.5倍以上。有研究者［5-6］提出使用固定和随机效应模型，减少MRCT总样本量的同时控制评估处理效应时的Ⅰ型错误。Chen［7］等人在Quan的研究基础上进一步探讨了方法一，提出当MRCT在检验水准α的水平显示试验组优效于对照组时，局部地区应在检验水准α′上显示试验组优效于对照组，并利用该方法对正态分布资料做了相关研究。

本研究将在Quan的研究基础上结合Chen的研究理论，进一步探讨生存资料的MRCT采用检验水准α′作为目标区决策依据的可行性并探索α′的合理取值。同时，我们给出一个假定的前提条件：在MRCT中证实有效的药物，在目标有效的可能为90%。根据此前提，对目标区不同检验水准α′对应的I类错误概率及检验效能进行校正。

原理与方法

假定一个双臂优效性设计的生存资料MRCT，包括目标区和非目标区，试验组与对照组例数比1：1，主要疗效终点为OS（总生存期-月），在总的检验水准α=0.05时，试验组的疗效优于对照组。

采用Monte Carlo模拟构建MRCT数据模型，在不同检验水准α′的水平上，探讨条件Ⅰ型错误（conditional false positive rate，CFPR）和条件检验效能（conditional power，CP）与目标区样本量占总样本量比例的关系。本研究所有的数据均由模拟产生，采用SAS 9.1.3统计分析软件编写程序和统计分析。

1.参数设置

假定生存数据资料服从指数分布，MRCT的对照组中位生存期与试验组中位生存期之比即为风险比HR［8］。

参考Huang［9］等人研究的参数设置，令MRCT、目标区和非目标区的试验组与对照组中位生存期分别为Mt和Mr、MtL和MrL、MtNL和MrNL，MRCT、目标区和非目标区的风险比分别为HR、HRL、HRNL，目标区降低的风险与MRCT总风险降低值之比为f =（1-HRL）/（1-HR），假定HR =HRNL=0.75，Mr=MrL=MrNL=4.5，Mt=MtNL，总研究时间T为18个月，脱落率为0.15。

采用PASS11.0软件在α=0.05、1-β=0.8以及15%脱落率的条件下计算MRCT总样本量N =468。设目标区样本量占总样本量的比例K分别为10%，30%，50%，调整后的检验水准α′分别设为0.1，0.2，…，0.9。模拟研究包括以下两个部分：①当HRL=1时，计算并比较目标区的CFPR；②当0.75≤HRL＜1时，计算并比较目标区CP，其中设定HRL为0.75、0.775、0.8、0.825、0.85、0.875，对应f为1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5。

2.模拟步骤

（1）根据预先设定的参数，调用SAS指数分布随机函数RANEXP（seed）分别生成4个包含随机数Xi（试验组和对照组）的数据集（i =1，2，3，4），分别代表目标区试验组、对照组和非目标区试验组、对照组的临床试验数据；15%的脱落人群调用SAS离散分布随机函数RANBL（seed，prob）均匀分布在4个数据集中。（模拟产生的生存时间以总研究时间18个月截尾）

（2）将4个数据集全部合并作为MRCT的模拟数据，进行两样本中位生存期比较的Log-rank检验，P ≤0.05认为有统计学差异。

（3）在步骤（2）的Log-rank检验显示P≤0.05且的前提下，将目标区试验组与对照组数据集合并作为目标区的模拟数据，进行两样本中位生存期比较的Log-rank检验，PL≤α′认为有统计学差异。

（4）重复步骤（1）～（3），循环10000次，计算PL≤α′且的例数nL占P≤0.05且的例数n的百分比。

模拟结果

模拟研究：整体来看，假定HRNL=0.75，HRL=1，MtL=Mr时，目标区的CFPR随着目标区样本比例K和检验水准α′的增加而增加（图1）。当目标区样本比例达到MRCT样本量1/2，检验水准α′=0.5时，CFPR为55%，应控制目标区样本比例不超过MRCT样本量1/2，检验水准α′不高于0.5。

图1　目标区样本比例K、检验水准α′与CFPR（%）的变化关系

模拟研究：（图2）目标区的CP随着样本比例K和检验水准α′的增加而增加；当K≥30%且α′较大时CP的增幅逐渐平缓；当K固定时，目标区的CP随f增大而增大；当K≥30%且当α′=0.4、f≥0.9（或者α′=0.5、f≥0.8）时可以确保足够的CP（≥80%）。

目标区样本量和终点事件数的确定

根据第二部分模拟结果得：在HR =0.75，当K≥30%且f＞0.8时，α′取值在0.4～0.5的情况下，可以确保足够的CP（≥0.721）和可行性的CFPR（＜0.5）（或当K≥30%且f＞0.9时，α′取值在0.3～0.5的情况下，可以确保足够的CP（≥0.723）和可行性的CFPR（＜0.5））。

图2　目标区样本比例K、检验水准α′、权重f与CP（%）的变化关系

表1　目标区样本量（NL）、占总样本量比例NL/ N和终点事件数（NE）

讨 论

探讨了国际多中心临床试验在目标区应该以怎样的标准进行开展及审批。由于目标区样本量不足，所以在传统I类错误概率（如0.025）下，不足以获得预期的检验效能，因此需要将目标区的检验水准α′适当地放大，以获得可接受的目标区的条件检验效能CP和条件Ⅰ型错误CFPR。

本研究在总体有效（α=0.05且试验组中位生存时间大于对照组中位生存时间）的前提下，再进行目标区的试验。在目标区试验组中位生存时间大于对照组的同时，比较目标区α′设置不同水平时对应的CFPR、CP，探讨具有可行性的α′并计算目标区样本量及终点事件发生数。由模拟研究我们得出，当α′≤0.5时能够保证CFPR′控制在0.5以内；当K≥30%时，在f≥0.9的前提下，设置α′=0.3，目标区CP能够保证在72.1%以上；设置α′≥0.4时，在f≥0.8的前提下，目标区CP能够保证在72.3%以上。根据“在MRCT中证实有效的药物，在目标区有效的可能为90%”的假设条件以及研究所得可行性参数，可得校正后的CP在64%以上，校正后的CFPR控制在0.05以下。

综上所述，建议MRCT在方案设计时目标区的样本比例不应低于30%，试验数据在目标区的检验水平不能超过0.5。该标准适用于目标区试验药物疗效相等或略低于MRCT的疗效（0.8≤f≤1）的情形，若估计目标区试验药物疗效与MRCT的疗效相等（f =1），检验水平可适当降低，但不建议低于0.3；若估计目标区试验药物疗效远低于MRCT试验药物疗效（f＜0.8），需增大目标区的样本比例（K＞0.5）。

参考文献

［1］Gupta，S K.Implications of ICH-E5：Assessment of drug′s sensitivity to ethnic factors and necessity of a bridging study for global drug development.Perspect Clin Res，2011，2（4）：121-123.

［2］Chen J，et al.Assessing consistent treatment effect in a multi-regional clinical trial：a systematic review.Pharm Stat，2010，9（3）：242-253.

［3］Ministry of Health，L.A.W.O.and Japan，Basic Principles on Global Clinical Trials，2007.

［4］Quan，H.，et al.，Sample size considerations for Japanese patients in a multi-regional trial based on MHLW guidance.Pharm Stat，2010，9 （2）：100-12.

［5］Quan H，et al.Multi-regional clinical trial design and consistency assessment of treatment effects.Stat Med，2014，33（13）：2191-205.

［6］Quan H，et al.Empirical shrinkage estimator for consistency assessment of treatment effects in multi-regional clinical trials.Stat Med，2013，32（10）：1691-706.

［7］Chen X L N N R.Decision rules and associated sample size planning for regional approval utilizing multiregional clinical trials.2012，1001-1018.

［8］蒋志伟.临床试验中成组序贯设计的关键技术探讨［D］.第四军医大学，2013.

［9］Huang Q，et al.Design and sample size considerations for simultaneous global drug development program.J Biopharm Stat，2012，22 （5）：1060-1073.

［10］Norm Matloff.Rough guide to R +2011.

（责任编辑：郭海强）

The Discussion in the Decision-making about the Multi-Regional Clinical Trial of Superiorty Design of Survival Data in the Target Region

Qi Yangyang，Wang Ling，Yu Chengkai，et al.（Department of Health Statistics，The Fourth Military Medical University （710032），Xi' an）

【Abstract】Objective A study of superiority design was conducted to explore the statistical decision rules for survival datasets in the target region of Multi-regional Clinical Trial（MRCT）.Methods Double survival datasets were generated by Monte Carlo simulation，the superiority in target region was tested by log-rank method under the established superiority in MRCT to evaluate adjusted statistical significant level α′and estimate the cases of endpoint events according to the conditional false positive rate（CFPR）and conditional power（CP）.Results The CFPR and CP increase as both of the sample size ratio in the target region and the value of α′increase.When α′≤0.5，the CFPR can be controlled under 50%.When K≥30%and f≥0.9，α′=0.3，then CP≥72.1%.When K≥30%and f≥0.8，α′=0.4，then CP≥72.3%.Conclusion In the situation of similar or small inferior treatment effects between target region with MRCT（0.8≤f≤1），sample size of MRCT should be larger than 30%and α′should be lower than 0.5 simultaneously.While assumed same treatment effect of target region with MRCT，α′can be lower appropriately but should not be below 0.3.

【Key words】Conditional false positive rate；Conditional power；Multi-regional clinical trial；Survival data；Monte Carlo simulation

*基金项目：国家自然科学基金资助（项目编号：81273176，81302509）；陕西省自然科学基金资助（项目编号：2015JM8440）

通信作者：△夏结来，E-mail：jielaixia@ yahoo.com