血清降钙素原与溃疡性结肠炎的相关性研究进展

徐 俐 综述，甘华田 审校

(1.四川大学华西医院 a.消化内科，b.老年医学中心，四川 成都 610041；2.四川省医学科学院·四川省人民医院城东病区消化内科，四川 成都 610101)

△通讯作者

血清降钙素原与溃疡性结肠炎的相关性研究进展

徐 俐1a，2综述，甘华田1b△审校

(1.四川大学华西医院 a.消化内科，b.老年医学中心，四川 成都 610041；2.四川省医学科学院·四川省人民医院城东病区消化内科，四川 成都 610101)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，具体的发病机制未明，其中肠道细菌感染是UC发生的重要诱因。血清降钙素原(serum procalcitonin，PCT)是细菌感染的重要标志物，由此推测PCT可能对UC的诊断和病情评估具有重要临床价值。目前国内外已有研究发现PCT与UC的活动度、预后有一定相关性，本文就两者的临床相关性作简要综述。

血清降钙素原；溃疡性结肠炎；肠道细菌感染

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，其病变好发于直肠和乙状结肠的黏膜及黏膜下层，呈连续性弥漫性分布，临床表现为腹痛、腹泻、解黏液脓血便[1]，部分患者可伴有关节、眼睛、皮肤损伤及肝胆管类疾病。多数研究认为UC属于自身免疫性疾病的一种，发病机制可能和感染、遗传、自身免疫及神经精神等多种因素有关，上述因素导致肠道黏膜免疫系统异常反应，从而引起慢性炎性病变。其中，肠道细菌感染被认为是UC的一项独立危险因素。在UC的发生、发展及转归过程中，始终有慢性炎症存在，炎性细胞在趋势因子作用下引起结直肠黏膜和黏膜下层发生炎性改变，同时分泌多种炎性细胞因子参与该过程，促炎细胞因子增加(如TNF-α、IL-6)、抗炎细胞因子减少(如IL-4、IL-10)将导致UC病情加重[2]。

UC的诊断和病情活动度的评估主要依靠临床症状、内镜检查、病理活检及放射造影[3]，但是创伤大，较难用于监测病情。临床上多采用C反应蛋白、血沉和白细胞等传统指标监测UC的严重程度，但目前国内外有研究发现血清降钙素原(serum procalcitonin，PCT)与UC有一定相关性，为临床上评估UC病情及活动度提供了另一种方法。PCT由Moya等[4]于1975年发现，1993年Assicot等[5]首次报道细菌感染的患者血清PCT浓度明显升高，由此开拓了PCT的研究方向。PCT是血清降钙素的前肽，是一种无激素活性的糖蛋白，由116个氨基酸组成，其相对分子质量约为13000，半衰期为25～30小时[6]。PCT来自于第11号染色体(11p 15.4)上的单拷贝基因，转录后在甲状腺滤泡旁细胞粗面内质网翻译成PCT前体，TNF-α与IL-6分别对PCT的产生具有调控作用[7]。TNF-α是一种蛋白因子，由Caswell等[8]于1975年发现，主要由革兰阴性菌脂多糖激活的单核巨噬细胞产生。TNF-α可增强T、B淋巴细胞及单核巨噬细胞的功能，能与多种细胞因子协同作用，诱导炎症介质产生，是公认的介导UC的细胞因子。IL-6是一个具有多种潜能的细胞因子，UC的炎性病变可能与IL-6的过度产生有一定关系[2]。

生理情况下甲状腺C细胞产生极少量的PCT，由特异蛋白酶将PCT剪切为降钙素、降钙蛋白和N-末端残基[9]，健康人的血清中PCT浓度一般<0.1 ng/ml，在体内稳定存在，当机体严重感染时PCT可升高至1000 ng/ml，相当于正常人的2000倍[10]。在细菌感染等病理情况下，PCT可同时由肝脏巨噬细胞和单核细胞，肺、肠道组织的淋巴细胞及内分泌细胞分泌，感染后2小时即可在血清中监测出，12～24小时达到峰值[11]，感染控制后2～3天恢复正常水平。同时PCT的浓度不受机体免疫抑制状态的影响，当机体处于严重细菌感染，即使患者处于免疫抑制状态或尚无明显的临床表现，PCT浓度也可明显升高，并且PCT升高程度与感染的严重程度呈正相关[6]。

1 肠道细菌与PCT、UC的相关性

人体肠道内有近500种细菌群体，数量约为1×1014[12]，主要位于结肠和末端小肠[13]。当发生肠道细菌感染时，肠道的定植菌(如大肠杆菌、拟杆菌等)增殖并产生细菌内毒素，促进PCT释放入血，血清PCT水平升高[14]。Sellon等[15]研究发现通过敲除IL-10基因造成免疫缺陷的小鼠在肠道无菌环境下不会发生结肠炎，重新恢复肠道正常菌群状态即表现出肠道慢性炎症。Guslandi[16]研究发现越靠近肛侧的大肠细菌浓度越高，而UC的好发部位和最严重的部位恰好是细菌浓度最高的远端大肠，说明人体胃肠道细菌的分布与UC的好发部位相吻合。

与健康人相比，UC患者结肠样本中的黏膜存在着严重的细菌感染[17～20]。在活动期 UC 患者的肠道内，类杆菌和梭状芽孢菌明显增多，且与UC病程严重度呈正相关[21]。de Souza等[22～23]发现UC患者肠道大肠埃希菌较健康对照组增加。Roediger等[24]发现UC患者粪便中的硫酸盐还原菌较健康人增加。Pilarczyk-Zurek等[25]发现活动期UC患者病变肠段的大肠埃希菌增加。以上研究报道均说明肠道菌群与UC的发生发展密切相关。除此之外，UC患者肠道中双歧杆菌、乳杆菌数量显著减少也是目前国内外比较一致的观点[26]。

2 PCT与UC

临床上多采用C反应蛋白、血沉、白细胞评估UC的病情活动度，但存在较低的灵敏度和特异性。PCT是细菌感染的可靠指标，同时PCT也被用于评估慢性炎症和自身免疫性疾病，如肺韦格纳肉芽肿[27]、系统性红斑狼疮、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎[28]。鉴于上述观点以及肠道细菌与UC、PCT的相关性，推测PCT可能是UC病情与活动度的判断指标之一。

2.1 PCT在UC患者与健康对照组的对比 国外Shigeo等[29]研究发现UC患者PCT水平较健康对照组显著升高。国内刘建辉等[30～37]研究同样发现UC患者PCT水平明显高于健康对照组。上述研究表明PCT可作为监测UC病情的指标。另外在国内的研究中，杨旭光等[35，36，38]发现缓解期UC患者PCT水平高于健康对照组，而周霞等[37]发现缓解期UC患者PCT水平与健康对照组差异无统计学意义，这需要更多研究以证明PCT是否与缓解期UC有相关性。

2.2 PCT与UC严重程度、活动度的相关性 Shigeo等[29]研究发现重度UC患者血清PCT较轻、中度UC患者的PCT升高(但PCT在轻、中度UC患者和健康对照组之间对比差异无统计学意义)，Mayo评分为3分的UC患者血清PCT较2分UC患者的PCT明显升高。在该实验中，Shigeo同时发现重度UC患者的C反应蛋白不会较轻、中度UC患者的C反应蛋白显著升高，Mayo评分为3分的UC患者的C反应蛋白也不会较2分患者的C反应蛋白明显升高，说明PCT较C反应蛋白有更高的灵敏度。除此之外，国内袁柏思等[34～39]研究也发现重度UC患者血清PCT显著高于中、轻度UC患者。同时，李楠等[35～39]通过分层研究发现重度UC患者的PCT水平高于中度UC患者，中度UC患者的PCT水平高于轻度UC患者。其中李楠等[35，37]还发现活动期UC患者的PCT水平高于缓解期UC患者的PCT水平。以上研究说明PCT水平与UC的严重程度呈正相关，随病情活动度的变化而变化。

2.3 PCT与UC病程、疗效观察及预后的相关性

彭华军[32]研究发现病程≥3年、病情严重的UC患者血清PCT水平显著髙于病程<3年、病情轻的UC患者，但是UC患者血清PCT在性别、年龄和病变部位的差异无统计学意义。该研究表明PCT与UC的病程和病情严重程度呈正相关，病程越长、病情越严重的患者血清PCT越高。刘建辉等[30，33，38]研究发现给予氨基水杨酸类药物或激素治疗后，UC患者血清PCT水平较治疗前的PCT水平显著下降。另外，在袁柏思等[34]的研究中，PCT、血沉、C反应蛋白、白细胞、血小板预测重度UC的ROC曲线下面积(95%可信区间)分别为0.895(0.721～0.992)、0.727(0.548～0.906)、0.856(0.721～0.992)、0.665(0.463～0.867)、0.636(0.421～0.852)，PCT的面积高于C反应蛋白、血沉、白细胞和血小板等传统的炎症指标，说明PCT在判断UC的严重程度方面优于上述传统指标。根据袁柏思研究中PCT的分级检验效能和ROC曲线，PCT>0.1 μg/L作为阈值能够预测大部分重度UC，这与Oussalah等[40]报道的将PCT≥0.14 μg/L作为预测重度UC阈值的观点较接近。上述研究说明PCT可作为UC疗效观察的指标，对判断病情的预后有着重要的临床价值。

2.4 PCT与外周血炎症相关指标的相关性分析 袁柏思等[34]研究发现PCT与C反应蛋白、IL-6、血沉呈明显正相关，与白蛋白水平呈明显负相关，与白细胞、血小板的相关性无统计学意义。王明涛[33]的研究也证明PCT与C反应蛋白呈正相关。周霞等[37]的研究证明PCT与TNF-α呈正相关。上述研究充分表明PCT能与评估UC活动度的传统指标一样用于监测UC的病情，为临床评估UC提供了另一种高敏感性、高特异性的方法。

虽然目前已有部分研究验证了PCT与UC的相关性，但尚无证据表明PCT在UC的发病机制中有直接作用。鉴于UC与炎症的关系，以及PCT调控炎症的事实，推测可能是炎症导致UC的同时引起PCT升高，而不是PCT直接导致UC的发生[32]。另外，Oruç等[41]和Yasser等[42]研究提出PCT对判断UC的活动度没有临床价值，这需要做更多的研究以证实PCT在UC患者中的实用性。

3 总结与展望

PCT作为感染性炎性标志物的作用已经被广泛认可，通过本文里的各项研究，提示PCT还能用于评估UC的病情严重程度及活动度，能观察疗效及预测重度UC。但是本文提及的研究存在样本量少、部分入选病例既往已给予药物治疗等不足，因此需要更多的大样本及多中心前瞻性队列研究，以进一步证实PCT用于监测UC的活动度、评估UC的疗效与预后的价值。

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The clinical correlation between serum procalcitonin and ulcerative colitis

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1672-6170(2016)03-0156-04

2015-10-26；

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