施他宁联合乌司他丁治疗重症急性胰腺炎的疗效及其对免疫功能、sTREM-1和sB7-H2水平的影响

徐　建，宿冬远，刘绍田，张忠文

崇州市人民医院消化内科，四川 崇州 611230



*通信作者

施他宁联合乌司他丁治疗重症急性胰腺炎的疗效及其对免疫功能、sTREM-1和sB7-H2水平的影响

徐建，宿冬远*，刘绍田，张忠文

崇州市人民医院消化内科，四川 崇州 611230

[摘要]目的探讨施他宁联合乌司他丁治疗重症急性胰腺炎患者的疗效及其对免疫功能、可溶性髓样细胞表达的激发受体-1(Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1)和可溶性B7-H2(sB7-H2)水平的影响。方法选取2010年3月至2015年2月我院诊治的96例重症急性胰腺炎患者为研究对象，依据治疗方法的不同，以随机数字表法将患者分为施他宁组(单独组)和施他宁+乌司他丁组(联合组)，每组48例。分别比较两组患者的临床疗效、免疫功能、sTREM-1和sB7-H2水平。结果单独组患者的总体治疗有效率为77.08%，略低于联合组的85.42%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的sTREM-1和sB7-H2含量显著降低，且两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。免疫功能指标检测结果显示，治疗后两组患者CD4+(%)、CD4+/CD8+和IgG含量显著升高，CD8+(%)和补体C3水平明显下降(P<0.05)；联合组患者上述指标的改善优于单独组(P<0.05)。结论尽管施他宁联合乌司他丁不提高重症急性胰腺炎的临床疗效，但能显著改善患者的部分免疫功能，降低sTREM-1和sB7-H2的水平。

[关键词]施他宁；乌司他丁；重症急性胰腺炎；免疫功能；sTREM-1；sB7-H2

0引言

重症急性胰腺炎是临床上常见的危重症，约占急性胰腺炎的15%，多由暴饮暴食、酗酒、胆管不通畅等原因所致，具有起病急骤、进展迅速、病死率极高等特点，严重威胁患者生命健康[1]。施他宁和乌司他丁均是针对重症急性胰腺炎的常用药物，但两者联合应用及其预期的临床疗效，结论并不一致[2-3]。最新研究显示，重症急性胰腺炎患者病程早期机体即存在过度的炎症反应和免疫抑制，可对疾病的预后产生严重影响[4]。据此，本研究以我院诊治的96例重症急性胰腺炎患者为研究对象，探讨施他宁联合乌司他丁的临床效果，及其对免疫功能、炎性介导因子可溶性髓样细胞表达的激发受体-1 (Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1)和可溶性B7-H2(sB7-H2)水平的影响，现报道如下。

1资料与方法

1.1临床资料选取2010年3月至2015年2月我院消化内科诊治的96例重症急性胰腺炎患者为研究对象，男51例，女45例，年龄23～64岁，平均年龄(40.42±6.93)岁，发病至入院时间3～8 h，平均(4.13±1.85) h。

所有患者入选标准均严格按照2004年《中国急性胰腺炎诊疗指南》的诊断标准执行[5]。临床分级：Ⅱ级59例，Ⅲ级37例。排除标准：①急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ评分)>25分；②患有高血压、冠心病和糖尿病等基础慢性疾病，或伴有严重心、肺、肝、肾功能障碍；③罹患严重遗传疾病、血液系统疾病或免疫系统疾病者；④施他宁或乌司他丁使用禁忌证；⑤沟通存在障碍及意识不清者；⑥哺乳期或孕产期妇女。所有患者入院时APACHEⅡ平均评分(10.17±2.82)分，发病原因：胆源性49例，酒精性26例，暴饮暴食17例，不明原因4例。

依据治疗方法的不同，以随机数字表法将患者分为施他宁组(单独组)和施他宁+乌司他丁组(联合组)，每组48例。两组患者的一般临床资料见表1。两组在年龄、性别、入院时间、发病病因、APACHEⅡ评分、临床分级等方面差异均无统计学意义(P>0.05)，资料均衡可比。

表1　两组患者一般临床资料比较(例)

1.2治疗方法两组患者均常规禁食、胃肠减压、胃肠外营养支持治疗，同时予以抑酸药、抗胆碱药物和抗菌药物，补充血容量，纠正电解质和酸碱平衡等对症支持治疗。其中，单独组患者给予3 mg施他宁(瑞士雪兰诺大药厂，国药准字H20090929，批号：au002747)溶于50 mL生理盐水，持续静脉泵入，2次/d，持续10 d。联合组患者在此基础之上加用20万U乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H20040505，批号：03080304)溶于500 mL生理盐水，静脉滴注，2次/d，疗程为10 d。整个治疗过程中详细观察并记录两组患者的并发症和药物不良反应发生情况。

1.3临床疗效判定临床症状及体征按程度分为4级，0级代表无明显症状及体征，1级为轻度，2级为中度，3级为重度。两组患者的临床疗效分为：①痊愈：临床症状和体征在10 d内逐渐消失，淀粉酶实验室检测指标恢复正常；②显效：临床症状和体征10 d内改善2个或2个以上等级，或有75%以上的淀粉酶实验室指标恢复正常；③有效：临床症状和体征10 d内至少改善1个等级，或有50%以上的淀粉酶等实验室指标恢复正常；④无效：临床症状和体征10 d内无改变，或出现恶化等。治疗有效率(%)=(痊愈+显效)/总例数×100%

1.4酶联免疫吸附(ELISA)试验采集治疗前后两组患者清晨空腹静脉血5 mL，室温静置2 h，4 ℃ 3 000 r/min离心20 min，取上清液用于ELISA试验；sTREM-1和sB7-H2检测试剂盒购于美国Cell Signaling Technology公司；检测过程由专业检验技术人员严格按照说明书操作完成。

1.5免疫功能及T淋巴亚群指标检测分别于治疗前后采集两组患者清晨空腹静脉血5 mL，采用速率散射免疫比浊法检测IgA、IgM、IgG 和补体C3、C4的水平，配套试剂盒均购自于美国Beckman Coulter公司；同时利用淋巴细胞分离液密度梯度离心法分离外周血中的有核细胞，染色标记30 min，溶血反应10 min，采用美国Beckman FC500型上流式细胞仪分别检测CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的变化水平，检测结果利用Cellquest软件进行分析。所有样本均由专职检验人员严格按照说明书和试验要求完成操作。

2结果

2.1两组患者临床疗效及不良反应比较两组治疗有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗过程中均未出现严重的并发症或典型的药物不良反应，见表2。

2.2两组患者sTREM-1、sB7-H2含量比较如表3所示，治疗前，两组患者sTREM-1、sB7-H2含量比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者sTREM-1、sB7-H2含量均降低，且两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

表2　两组患者临床疗效比较(例)

注：两组总体有效率比较，χ2=1.094，P=0.296

表3　两组患者sTREM-1和sB7-H2含量比较

注：*与治疗前比较，P<0.05；#与单独组比较，P<0.05

2.3两组患者T淋巴细胞亚群指标比较如表4所示，治疗前，两组患者的T淋巴细胞亚群指标CD3+(%)、CD4+(%)、CD8+(%)和 CD4+/CD8+水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的CD4+(%)、CD4+/CD8+升高，CD8+(%)降低(P<0.05)，且两组上述指标比较差异均有统计学意义(P<0.05)；但两组患者CD3+(%)比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表4　两组患者T淋巴细胞亚群指标变化比较

注：*与治疗前比较，P<0.05；#与单独组比较，P<0.05

2.4两组患者免疫功能指标比较如表5所示，治疗前，两组患者的血清IgA、IgM、IgG和补体C3、C4比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，IgG含量升高，补体C3水平降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；并且联合组患者上述2项指标的改善幅度均优于单独组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；但两组患者IgA、IgM含量和补体C4水平治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表5　两组患者免疫功能指标比较

注：*与治疗前比较，P<0.05；#与单独组比较，P<0.05

3讨论

重症急性胰腺炎多源于胰腺功能的紊乱，主要表现为胰岛素和各类消化酶的分泌功能严重受损，从而促使胰腺对各类酶物质产生过度应激，导致胰腺在大量酶的作用下出现出血、水肿甚至坏死等症状[6]。同时，该过程中大量炎性因子的释放，极大地增强了肠道屏障的渗透性，诱发胰脏组织的出血和坏死进一步加剧[7]。施他宁是一种胰液和胰酶分泌的抑制剂，对胰岛素、胰高血糖素和胰腺多肽都有较强的抑制作用，同时它还能抑制胰酶对胆囊收缩素和促胰液素的调节反应，是控制重症急性胰腺炎发展的主要临床药物之一[8]。乌司他丁也是一种强效的酶类抑制剂，还具有稳定溶酶体膜的作用，可有效抑制溶酶体酶的产生[9]。然而，前期临床研究显示，两种药物的联合使用并不能有效提高重症急性胰腺炎的临床疗效[10-11]。本研究结果显示，联合组患者的总体有效率仅比单独组高8.34%，且两组间比较差异无统计学意义，提示两种药物联合使用与单独施他宁组的疗效相当，这与既往研究结果一致。但也有报道发现，施他宁与乌司他丁联合用药，患者淀粉酶、白细胞数量的恢复时间缩短，并发症的发生率降低[12]。分析其原因：①施他宁与乌司他丁的联合应用可能对某一特定人群(如老年患者等)的疗效更显著；②各项研究所纳入的受试对象的差别和样本量的不足，造成了结论的大相径庭。

sB7-H2主要在B细胞和单核-巨噬细胞表达，对鉴别重症急性胰腺炎类型和病情严重程度有较高的灵敏度和特异度，是较为理想的新型炎症因子[13]。sTREM-1是一个全身炎症反应的炎症因子，属于免疫球蛋白超家族，其在重症急性胰腺炎患者中的表达显著升高[14]。本研究结果显示，治疗后，两组患者sTREM-1和sB7-H2的水平均明显降低，而且联合组的降低幅度明显优于单独组，表明两种药物对sTREM-1和sB7-H2的抑制作用具有一定的协同作用。分析其原因：①施他宁和乌司他丁可能同时抑制了炎性细胞中sTREM-1和sB7-H2的释放，进而减轻炎性反应；②乌司他丁是炎症过程中体内伴生的一种强效的抗炎分子，对sTREM-1和sB7-H2等炎性因子增多具有良好的拮抗作用。由于重症急性胰腺炎患者多伴有免疫功能的抑制，因而本研究还同时检测了T淋巴细胞亚群和免疫相关指标的变化水平。结果显示，联合组患者CD4+(%)、CD8+(%)、CD4+/CD8+、IgG含量和补体C3水平的改善程度明显优于单独组，提示两药联合应用对患者部分免疫功能的恢复也有促进作用。两种药物的协同作用机理一方面可能是基于乌司他丁对免疫功能的改善作用；另一方面，施他宁作为生长抑素也具有一定的免疫调节作用，与乌司他丁呈现“叠加”效应[15]。

综上所述，尽管施他宁和乌司他丁的联合应用并没有提高重症急性胰腺炎的临床疗效，但能显著改善患者的部分免疫功能，降低sTREM-1和sB7-H2的水平。

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Clinical efficacy of stilamin combined with ulinastatin in the treatment of severe acute pancreatitis and its effect on immune function and the levels of sTREM-1 and sB7-H2

XU Jian,SU Dong-yuan*,LIU Shao-tian,ZHANG Zhong-wen

(Department of Gastroenterology,People′s Hospital of Chongzhou,Chouzhou 611230,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of stilamin combined with ulinastatin in the treatment of severe acute pancreatitis and its effect on the immune function and the levels of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) and soluble B7-H2 (sB7-H2).MethodsNinety-six cases of severe acute pancreatitis patients from March 2010 to February 2015 in our hospital were selected and randomly divided into stilamin group (single group,n=48) and stilamin+ulinastatin group (combined group,n=48) according to different treatment.The clinical efficacy,immune function and levels of sTREM-1 and sB7-H2 were compared between the two groups.ResultsThe total effective rates of single group and combined group were 77.08% and 85.42%,and there was no significant difference between the two groups (P>0.05).The contents of sTREM-1 and sB7-H2 decreased significantly after treatment,and there were significant differences between the two groups (P<0.05).The results of immune function detections showed that the levels of CD4+ (%),CD4+/CD8+ and IgG increased significantly,while CD8+ (%) and complement C3 decreased markedly (P<0.05),and there were significant differences in the above indexes between the two groups (P<0.05).ConclusionAlthough stilamin combined with ulinastatin do not improve the clinical efficacy in the treatment of severe acute pancreatitis,it can significantly improve the immune function and reduce the levels of sTREM-1 and sB7-H2.

Key words：Stilamin;Ulinastatin;Severe acute pancreatitis;Immune function;sTREM-1;sB7-H2

收稿日期：2015-09-05

基金项目：2013年成都市卫生局科研项目(2013053)

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604014