磁共振成像在阿德福韦酯致Fanconi综合征诊断和治疗中的价值

练春义　陈旭高　刘江涛．浙江省丽水市中医院放射科，浙江丽水　33000；.浙江省丽水市人民医院放射科，浙江丽水　33000；3.宁波市第二医院骨科中心，浙江宁波　3500



磁共振成像在阿德福韦酯致Fanconi综合征诊断和治疗中的价值

练春义1陈旭高2刘江涛3▲
1．浙江省丽水市中医院放射科，浙江丽水323000；2.浙江省丽水市人民医院放射科，浙江丽水323000；3.宁波市第二医院骨科中心，浙江宁波315010

[摘要]目的探讨磁共振成像在阿德福韦酯致Fanconi综合征的诊断和疗效评价中的作用，以提高对该病的诊断和治疗水平。方法回顾性分析浙江省丽水市人民医院肾内科自2002年1月～2014年12月期间治疗的3例阿德福韦酯致Fanconi综合征的磁共振资料，所有病例均作常规MR T2WI脂肪抑制序列。所有病例给予纠正酸中毒、补磷、补活性维生素D等治疗。两年内每5个月复查一次，观察磁共振成像信号的变化。结果在膝关节、肩关节、髋关节、脊柱等处，MR T2WI脂肪抑制信号显著增高。通过纠正酸中毒、补磷、补活性维生素D等治疗，高信号明显减低或消失。诊断低磷性骨软化的敏感度达100%。结论MRI表现结合临床资料对正确诊断和治疗阿德福韦酯致Fanconi综合征有重要价值。

[关键词]阿德福韦酯；低磷血症；Fanconi综合征；磁共振成像；线粒体损伤

中国是乙型病毒性肝炎高发国家，全球约20亿人曾感染过或正在感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），其中3.5亿人为慢性HBV感染者[1]。阿德福韦酯是一种治疗慢性乙型病毒性肝炎的常用药物。国家食品药品监督管理总局已发布药品不良反应信息通报：”警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险”[2]。长期服用部分患者会引起肾小管功能损害，主要表现为蛋白尿、糖尿，尿钾、尿钙排出增加，从而导致低磷血症和骨质疏松、骨软化伴进行性肌无力，最终出现获得性Fanconi综合征。李娟等[3]研究表明，阿德福韦酯药品不良反应男女患者比例2.69：1，男性发病率明显高于女性。本文对我院3例阿德福韦酯导致Fanconi综合征的磁共振表现进行跟踪检查分析，随着MRI T2WI脂肪抑制像上高信号的逐渐减低，患者全身骨痛、骨软化、肌肉无力等症状逐渐好转。对于长期服用阿德福韦酯的患者应定期监测血磷、血钙、尿常规、肾功能，出现骨痛的患者及早行磁共振检查。早发现，早治疗，及时停药或换药，尽可能将肾小管损伤降到最低程度。同时使临床医生对磁共振检查在治疗效果评价中的价值有更进一步的了解认识，我们查阅国内外文献，没有发现有跟踪检查的磁共振详细资料。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2002年1月～2014年12月在浙江省丽水市人民医院肾内科治疗的3例长期服用阿德福韦酯致Fanconi综合征患者，男2例，女1例，年龄38～64岁，平均56岁。起病时间1～5年。3例患者均出现胸背部疼痛，双下肢无力，症状逐渐加重。本文图例患者化验结果如下：严重的低磷血症：血磷0.26 mmol/L；血尿素氮（BUN）和血肌酐水平正常；血清镁0.95 mmol/L，肌酸激酶（CK）值正常；24 h尿液分析显示：尿蛋白120 mg/24 h，24 h尿钾105 mmol/L，尿糖（＋＋＋），24 h尿钙13.4 mmol/L和多尿（2640 mL/24 h）。谷丙转氨酶（ALT）：219 U/L，谷草转氨酶（AST）：125 U/L，碱性磷酸酶（AKP）活性：245 U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）：20 U/L；总胆红素（TB）：14 μmol/L；HBV-M：HbsAg（+），HbeAg （+），HbcAb（+），HBV DNA 2.2×104copies/mL；血清钙：1.91 mmol/L，血浆白蛋白44 g/L。根据临床表现及化验结果初步诊断为病毒性肝炎（乙型）慢性中度，获得性范可尼综合征（Fanconi syndrome）。

1.2MRI检查方法

使用美国GE 1.5T Signa HDxt磁共振仪。所有患者均行双侧膝关节、肩关节、髋关节及腰椎磁共振FSE T2WI脂肪抑制序列检查，每5个月复查一次，对比分析两年内磁共振图像表现，直观评价治疗效果。扫描参数：膝关节TR=3000 ms，TE=87 ms，层厚6 mm，层间距2 mm，NEX 2，采集时间1 min 54 s；肩关节TR= 2600 ms，TE=72 ms，层厚6 mm，层间距1 mm，NEX 4，采集时间2 min 10 s；髋关节TR=3000 ms，TE=85 ms，层厚6 mm，层间距2 mm，NEX 4，采集时间1 min 58 s；腰椎TR=2340 ms，TE=108 ms，层厚4 mm，层间距1 mm，NEX 4，采集时间2 min 48 s。

1.3治疗方法

停用阿德福韦酯[葛兰素史克（天津）有限公司，国药准字H20050651；规格：10 mg×14 s]，换用恩替卡韦（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20100019；规格：0.5 mg×7 s），给予氯化钾（四川奇力制药有限公司，国药准字H20041903）、骨化三醇（青岛正大海尔制药有限公司，国药准字H20030491；规格：0.25μg× 10粒）和磷酸盐（杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20130085；规格：70 mg）口服，枸橼酸钾（吉林华康药业股份有限公司，国药准字H20065593；规格：2 g× 20袋）纠正肾小管酸中毒、抗骨质疏松治疗。每5个月检测肝肾功能，同时行磁共振检查。

2　结果

2.1磁共振信号改变与疗效高度一致

3例患者在初次磁共振检查中，FSE T2WI脂肪抑制序列均表现为两侧膝关节、髋关节、肩关节呈对称性、多发斑片状、絮状高信号影，脊柱各椎体均不同程度出现信号增高，磁共振对低磷性骨软化的敏感度达到100%。通过临床治疗，在随后的复查中，高信号影明显减少，直至完全消失。患者骨痛、四肢无力等症状明显好转。磁共振FSE T2WI脂肪抑制序列的信号改变，对临床疗效的评估发挥了重要的价值。

2.2MRI T2WI脂肪抑制表现

患者分别于2011年2月、2011年7月、2012年2月和2012年7月行膝关节、肩关节、髋关节、脊柱磁共振检查，见图1～4。

图1　a～1e：显示膝关节信号演变过程

3　讨论

3.1阿德福韦酯

3.1.1阿德福韦酯药理作用阿德福韦酯是一种常用的抗乙肝病毒药物，主要通过抑制HBV-DNA多聚酶的活性而起到抗乙肝病毒复制的作用，是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被激活为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦酯常见的不良反应有白细胞减少、腹泻、肝酶升高、肌酐升高以及尿蛋白异常等[4]。由于此药对HBeAg阳性和HBeAg阴性和拉米夫定耐药的慢性乙肝患者有很好的疗效，所以被广泛使用，由此产生的代谢性骨病也不容忽视。

图2　a～2d：显示双侧髋关节信号演变过程

图3　a～3d：显示肩关节信号演变过程

图4　a～4d：显示腰椎信号演变过程

3.1.2阿德福韦酯导致肾损害的机制目前研究发现，阿德福韦酯主要经过近端肾小管排泄，肾小管上皮细胞膜阴离子转运蛋白-1（HOAT-1）对此药有很强的亲和力[5]。HOAT-1亲和力较强，主动摄取阿德福韦酯，导致其在肾近曲小管浓度升高；大剂量或长时间应用阿德福韦酯引起近端肾小管损害，使得尿磷升高，血磷下降。目前文献报道其肾毒性可见于常规剂量10 mg/d达48周以上者，表现肾小管损伤、肾功能异常伴血磷下降[6，7]。由于血磷下降导致的骨软化，所以临床上患者大多表现为不同程度的骨痛[7]。尤其对于本身具有肾损害的危险因素或已存在、肾功能不全的患者而言，长期使用该药物更易通过上述机制造成肾脏损害[9]。曾经认为每日10 mg阿德福韦酯短期内不会引起明显的肾脏毒性。然而目前研究表明这个剂量短期或长期应用依然可以引起可逆性的近端肾小管毒性[9]。近来研究结果表明，低剂量阿德福韦酯5年疗程中其肾毒性可达3%[11]。

3.1.3阿德福韦酯对线粒体损伤及加重退行性骨关节病的探讨较高浓度的阿德福韦酯可抑制肾细胞线粒体DNA的合成，从而导致近曲小管线粒体的DNA损耗、近曲小管功能障碍，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增多。朱彬等[12]用大鼠模型评价阿德福韦酯对线粒体的毒性损伤，研究显示ADV导致线粒体细胞色素b基因含量偏低。线粒体的损害也加重骨性关节炎的发生，刘江涛等[13]研究表明，退行性骨关节病软骨细胞存在线粒体功能障碍，线粒体功能与年龄间无显著相关性。黄彦等[14]研究发现：骨关节炎软骨细胞线粒体DNA的平均拷贝数显著降低（P＜0.01）。阿德福韦酯对软骨细胞线粒体损伤是否具有直接相关性，值得进一步研究和探讨。

3.2Fanconi综合征

3.2.1Fanconi综合征因原发和继发原因引起近端肾小管复合性功能缺陷，从而导致多种物质重吸收功能障碍，临床表现为糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸盐尿、碳酸盐尿等，并常伴有低血钙、低血磷、低尿酸及酸中毒，进而导致低血磷性骨软化症、骨质疏松.临床表现主要为骨痛、骨骼发育畸形、活动受限、成人骨软化症。Fanconi综合征的常见病因为：①遗传性：如Wilson病、胱氨酸贮积症等；②获得性：自身免疫性疾病，如干燥综合征；③血液系统疾病：如轻链沉积病多发性骨髓瘤；④毒物：如甲苯中毒、铅等；⑤药物：阿德福韦酯、马兜铃酸、庆大霉素等。国内阿德福韦酯致Fanconi综合征病例报道近年越来越多[15-18]，但磁共振表现跟踪报道尚属首例。

3.2.2磁共振成像对阿德福韦酯致Fanconi综合征的诊断、治疗及预防①诊断：有药物服用史；临床症状表现为胸背四肢骨痛、无力；实验室检查出现氨基酸尿、肾性糖尿、磷酸盐尿、低磷血症、低钾血症、低尿酸血症。②治疗：关键是停阿德福韦酯，改为其他种类抗病毒药物，然后对低磷、低钾、低钙进行针对性治疗。③预防：对服用该药物的患者，建议以英国HIV协会（www.hbhiva.org）推荐开始使用TFV的患者在第1年应每4周监测肾小球滤过率（GFR）、血清磷、尿试纸检测（尿糖）和尿聚合酶链式反应（PCR）[19]。

3.3磁共振T2WI压脂像

组织炎症以水肿为主要病理基础，水肿的显示以T2加权成像为佳，但磁共振影像本身，水肿与脂肪在T2加权成像都表现为高信号，所以在实际工作中需要在T2加权成像中辅以压脂技术达到消除脂肪信号对水信号干扰的目的。阿德福韦酯致Fanconi综合征，全身骨骼广泛的疏松软化。磁共振T2WI压脂像具有显著的异常高信号，并且治疗后改变非常明显。磁共振表现具有广泛性和对称性的特点。金京玉等[20]通过对误诊为脊柱关节炎的低磷软骨病26例临床分析显示，发生误诊最多的是肿瘤和长期口服阿德福韦酯所致。强调全面了解病史、实验室检查（尤其是骨代谢指标）、临床表现、影像学检查及其对治疗的反应。因此，广大肾病工作者应高度重视磁共振检查在此病初次诊断和随后疗效评估中的重要价值。对长期服用阿德福韦酯的患者当出现胸背部疼痛、双下肢无力、症状逐渐加重时，要进行常规磁共振检查，以明确有无全身骨软化的表现。

[参考文献]

[1] World Health Organization. Hepatitis B[EB/OL].（2011-4-12）. http：//www.who.int/immunization/topics/hepatitis_b/en/.

[2]国家食品药品监督管理总局.药品不良反应信息通报（第64期）警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险[EB/ OL].（2014-12-08）[2015-05-27]. http：//www.sfda.gov.cn/ WS01/CL0078/110541.html.

[3]李娟，厉彦翔，林蓉.阿德福韦酯致不良反应回顾性分析[J].中外女性健康研究，2015，3（3）：9-10.

[4]李云静.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙肝肝硬化失代偿期的疗效及安全性评价[J].实用药物与临床，2012，（12）：822-824.

[5]孙晓方，张化冰，李新萍，等.阿德福韦酯导致低血磷性骨软化症一例并文献复习[J].中华内科杂志，201l，50（9）：754-757.

[6]陈新征，李霞.阿德福韦酯致肾小管病2例[J].药物不良反应杂志，2011，13（1）：51-52.

[7] Viganom，Lampertio P，Colombo M. Drug safety evaluation of adefovir in HBV infection[J]. Expert Opin Drug Saf，2011，10（1）：809-818.

[8]张楠，邵明玮，黄爱，等.阿德福韦酯致低磷性骨软化症六例分析[J].中华内分泌代谢杂志，2013，29（5）：414-415.

[9]曾彩虹，黄倩，范芸，等.阿德福韦酯相关肾脏损害[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2013，22（1）：26-31，56.

[10] Girgis CM，Wong T，Ngu MC，et al. Hypophosphataemic osteomalaciain patients on adefovir dipivoxil[J]. J Clin Gastroenterol，2011，45（2）：468-473.

[11] Lam YF，Yuen ME Seto WK，et al. Current antiviral therapy of chronic hepatitis B：Efficacy and safety[J]. Curr Hepat Rep，2011，10（4）：235-243.

[12]朱彬，朱珍妮，王俊忠，等.用大鼠模型评价齐多夫定及阿德福韦酯对线粒体的毒性损伤[J].中华肝脏病杂志，2012，20（10）：794-797.

[13]刘江涛，庞清江，王云，等.大骨节病软骨细胞线粒体功能及其与患者年龄的相关性[J].西安交通大学学报，2015，36（3）：357-361.

[14]黄彦，梁月屏，廖壮文，等.线粒体转录因子A参与软骨细胞退变逆转的机制[J].中国老年学杂志，2014，34 （20）：5773-5775.

[15]朱菡，袁欣，唐琳，等.阿德福韦酯致范可尼综合征2例分析[J].中华肝脏病杂志，2015，4（23）：302-303.

[16]李淑菊，张佩青，刘娜.阿德福韦酯致骨痛、Fanconi综合征1例报告[J].中国中西医结合肾病杂志，2015，2 （16）：168-169.

[17]邹羽真，胡扬，张波.阿德福韦酯致范可尼综合征1例及41例不良反应报道汇总分析[J].临床药物治疗杂志，2015，2（13）：68-70.

[18]张永红，王文龙，田沂，等.阿德福韦酯所致范可尼综合征一例[J].中国医师杂志，2014，16（11）：1584.

[19] Hall AM，Bass P，Unwin RJ. Drug-induced renal Fanconi syndrome[J]. QJM，2014，107：261-269．

[20]金京玉，孙飞，王刚，等.误诊为脊柱关节炎的低磷软骨病26例临床分析[J].中国医师杂志，2014，53（11）：847-851.

The diagnosis and therapeutic value of MRI in adefovir dipivoxil-induced Fanconi syndrome

LIAN Chunyi1CHEN Xugao2LIU Jiangtao3
1.Department of Radiology，the Traditional Chinese Medicine（TCM）Hospital of Lishui City in Zhejiang Province，Lishui 323000，China；2.Department of Radiology，the People′s Hospital of Lishui City in Zhejiang Province，Lishui 323000，China；3.Department of Orthopedic Surgery，Ningbo No.2 Hospital，Ningbo 315010，China

[Abstract]Objective To assess the value of MRI in the diagnosis and therapeutic effect evaluation of adefovir dipivoxil-induced Fanconi syndrome，and to improve the diagnosis and treatment of this disease．Methods The MRI findings of 3 cases with adefovir dipivoxil-induced Fanconi syndrome were cured in the urology department of the People′s Hospital of Lishui City in Zhejiang Province from January 2002 to December 2014 were retrospectively studied，and 11 of the patients also were received examination by T2WI with fat suppression．11of the patients also were received the treatment of correction of acidosis，phosphate supplementation and active vitamin D etc．The change of MRI signal was assessed every 5 months in the two years．Results The signal of MRI T2WI with fat suppression was increased significantly in Knee，shoulder，hip and spine etc．The signal of MRI T2WI with fat suppression was reduced significantly or disappeared by the treatment of correction of acidosis，phosphate supplementation and active vitamin D etc．The sensitivity of MRI for diagnosis of hypophosphatemia osteomalacia was 100%．Conclusion MRI findings combined with clinical materials have important value in making a correct diagnosis and therapeutic of adefovir dipivoxil-induced Fanconi syndrome．

[Key words]Adefovirhy；Pophosphatemia；Fanconi syndrome；Magnetic resonance imaging；Mitochondria damage

[中图分类号]R593.23；R445.2

[文献标识码]B

[文章编号]1673-9701（2016）03-0103-04

[基金项目]浙江省宁波市科技局自然基金项目（2014A610244）▲通讯作者

收稿日期：（2015-10-19）