以发热、皮疹、血常规两系减少为表现的噬血细胞综合征1例

迟磊，　黄燕，　崔振泽

116012 辽宁 大连，大连市儿童医院呼吸内科



病例报告

以发热、皮疹、血常规两系减少为表现的噬血细胞综合征1例

迟磊，黄燕，崔振泽

116012 辽宁 大连，大连市儿童医院呼吸内科

【关键词】噬血细胞综合征；发热；皮疹；血常规两系减少；儿童

通过对1例病程短、进展快、病情凶险的“噬血细胞综合征”患儿的诊断和抢救过程的讨论，对噬血细胞综合征的病因、流行病学、临床表现、实验室检查、诊断、治疗和预后进行了系统综述，总结出经验教训供儿科医生参考。

1病情摘要

1.1现病史患儿，女，3.5岁，因“发热4 d、皮疹及出血点2 d”于2012年9月5日13:00入院，4 d前无明显诱因出现发热，体温最高39 ℃，无寒战抽搐，无咳不喘，非喷射性呕吐胃内容物2次，无胆汁及咖啡样物，排糊样便，每日1～2次，无黏液脓血。2 d前发现周身皮疹及双下肢出血点，于门诊输液“美洛西林”1次(剂量不详)，皮疹逐渐增多，精神不振，今日来诊，传染科门诊除外“猩红热”，皮肤科门诊考虑“多形性红斑”，建议内科抗感染治疗观察，内科门诊以“发热待查：血液系统疾病待除外”收入院，病来精神食欲欠佳，睡眠偏多，尿略少。

1.2既往史体健，家中养狗，有犬类密切接触史，无药物过敏史，无手术外伤输血史，无传染病接触史。

1.3家族史姐姐年幼时曾患过同样“发热、皮疹、出血点”疾病，服中药后痊愈。

1.4体格检查体温36.3 ℃，脉搏100次/分，呼吸20次/分，体质量15 kg，血压84/50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，神志清楚，精神不振，呼吸尚平稳，颜面及周身皮肤潮红，可见多量大小不等红斑，略突出于体表，部分融合成片，双小腿胫侧可见散在针尖大小出血点，未见明显瘀斑，双眼球结膜充血，双眼睑及周身无明显水肿，颈部可触及2～3枚肿大淋巴结，最大1.5 cm×2.0 cm，质中，活动可，无触痛，咽充血，颈软，双肺呼吸音粗，心音有力，律齐，无杂音，腹软，肝肋下刚及，脾未及，肠鸣音正常，肢端温，神经系统未见异常体征。

1.5辅助检查血常规(2012年9月5日门诊)：0.48×109/L，中性粒细胞0.14，血红蛋白113.3 g/L，血小板计数39×109/L。尿常规(2012年9月5日门诊)：尿混浊，有沉淀物，尿蛋白(++)，红细胞0～1个/HP，白细胞3～5个/HP。

1.6临床初步诊断发热及二系减少原因待查。

1.7诊疗过程入院后即查头颅CT，未见明显异常。给予磷霉素钠、炎琥宁抗感染，维生素C及炉甘石洗剂减轻皮疹，对症支持治疗。

患儿入院后仍有发热，精神萎靡，易激惹，不进食，四肢末梢凉，急查动脉血气、出凝血筛查、生化全项。20:00给予止血敏、止血芳酸、维生素K1、止血合剂治疗，复查血常规、出凝血筛查，给予新鲜冰冻血浆150 mL及血小板1份。23:45患儿呕吐咖啡样物2次，四肢末梢凉，测血压2次均下降，无尿，于9月6日0:50转入ICU病房抢救，下胃肠减压管吸出鲜红色胃内容物，给予扩容、继续输血浆、血小板等对症支持治疗，复查动脉血气分析、血常规、出凝血筛查、生化全项，输血后患儿病情稍平稳，于9月6日8:00，家长签字带患儿离院，前往上级医院进一步诊治。

各项检测指标分别见表1～4。

表1　出凝血筛查结果

表2　生化全项结果

表3　动脉血气分析结果

表4　血常规结果

2临床病例讨论(按接诊顺序讨论)

2.1住院医师一(血液病房首诊医生)该患儿于9月5日13:00入本科病房，发热4 d，皮肤可见皮疹及出血点，精神欠佳，血常规二系减少，初步诊断“发热及二系减少原因待查”，首先考虑感染所致的二系减少：(1)原虫感染：患儿发热、吐泻、精神食欲不振、周身可见皮疹，有犬类密切接触史，粒系及血小板减少，尿含蛋白并可见白细胞，需考虑“斑疹伤寒”等原虫感染性疾病；(2)泌尿系感染：患儿尿常规异常并伴有发热，需考虑尿路感染，应留取中段尿培养检查；(3)呼吸道感染：患儿发热、咽充血、双肺呼吸音粗，不除外呼吸道感染，需拍胸片助诊。

2.2住院医师二(血液病房夜班医生)本患儿除了感染所致的二系减少，还要考虑非感染性疾病：(1)血液系统疾病：发热、淋巴结肿大，二系减少，必须做骨髓穿刺除外血液系统疾病；(2)朗格罕综合征：发热、皮疹、淋巴结肿大、二系减少，同样需做骨髓穿刺除外；(3)结缔组织疾病：发热、皮疹、粒系及血小板减少，结缔组织疾病需要考虑，进一步完善相关检查助诊。

2.3副主任医师(医疗总值班)基本同意两位医生的初步诊断意见，可以逐步完善上述相关检查进一步确诊。目前患儿的特点是病程短、进展快、精神不振，入院后烦躁与嗜睡交替，易激惹，心、肺、腹、神经系统查体未见明显异常，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶原时间、凝血酶时间均延长、D-二聚体显著升高，提示一个消耗性低凝状态，需立刻完善头颅CT，明确有无颅内出血，同时动态监测血小板计数变化，复查出凝血筛查了解凝血功能状态，急查生化全项了解肝肾功能状态，密切观察皮肤、齿龈、鼻腔、穿刺点的出血倾向及出血程度，动态监测血压，准备处理可能出现的休克及微循环障碍。诊断首先还是考虑严重感染所致可能性大，立即采血培养除外脓毒血症，给予有效抗生素积极控制感染。至于斑疹伤寒，与环境和个人卫生条件密切相关，随着卫生环境的改善，这类疾病发病率逐年降低，但仍需追问患儿居住环境有无鼠患，有无野外草丛随意坐卧或农作物接触史。

2.4主治医师(内科总住院医师)20：00第二次“出凝血筛查”回报，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶原时间、凝血酶时间仍延长、D-二聚体仍显著升高，纤维蛋白原降低，“生化全项”回报提示甘油三酯、血清铁蛋白、β2微球蛋白、胆红素、转氨酶、乳酸脱氢酶、胆汁酸、肌酸激酶同工酶、尿素氮、C反应蛋白等均明显升高，电解质K+、Na+、Cl-、Ca2+均降低，提示病情的复杂性及严重性，但多脏器受累程度与临床表现似乎并不相符，患儿目前生命体征尚平稳，无明显休克征象，诊断比较困难，治疗仍以对症为主，建议给予止血敏、止血芳酸、维生素K1、止血合剂治疗，暂可不必给予肝素抗凝，密切监测出凝血功能变化及生命体征。

2.5住院医师三(ICU病房夜班医生)患儿发热、呕吐、精神不振、烦躁嗜睡交替、查体无神经系统的局灶体征，血清转氨酶升高、肝功能异常而无黄疸、血糖低、凝血酶原时间延长，是否要考虑“瑞氏综合征”？应该询问一下近期感染史与用药史、可疑中毒史。

2.6副主任医师(医疗总值班)“瑞氏综合征”给予一个非常好的提醒，经再次询问家长，患儿发病前2周内并无呼吸道或消化道感染的前驱症状，也无明确的特殊药物毒物接触史，目前有几点不支持“瑞氏综合征”：中枢神经系统受累表现并不典型，无进行性的脑部症状、肝脏不大、白细胞不高、胆红素升高(瑞氏综合征不影响胆红素代谢)、头颅影像并无弥漫性或局部性水肿的表现，最重要的检查血氨目前夜间无法检测，明日应送检，必要时行脑脊液检查以助鉴别诊断。

2.7主任医师(血液病房)患儿病情持续进展，血压降低、四肢凉、呕吐咖啡样物，复查血常规及出凝血筛查继续恶化，综合其临床特点：病程短、进展快、病情凶险、外周血常规两系减少合并甘油三酯、胆红素、血清铁蛋白、乳酸脱氢酶增高伴低钠血症，迅速出现凝血功能障碍(低纤维蛋白原血症、凝血酶原时间延长、活化部分凝血活酶时间延长)以致早期弥漫性血管内凝血征象等，基本符合“噬血细胞综合征”的临床诊断标准，确诊需反复骨穿寻找吞噬性组织细胞，目前建议给予血浆、血小板等对症支持治疗，该病儿科罕见，症状凶险，死亡率高，应向家长充分交代，待病情稍平稳后转入上级医院继续治疗。

此患儿最终诊断“噬血细胞性淋巴组织细胞增生症”(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，亦称“噬血细胞综合征”，是一组以在骨髓或其他淋巴组织/器官中出现异常增多的组织细胞且伴有吞噬自身血细胞行为为特征的病症，其特点是发热、肝脾肿大、全血细胞减少、骨髓、肝、脾、淋巴结中噬血性组织细胞增多以及高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症、高细胞因子血症等。由于该病特异性检查指标少，目前尚无统一的诊断标准，因此在临床诊治中存在一定困难，正确认识该病的临床特点、实验室检查、干预措施是抢救成功的关键。

3发病率和流行病学

儿童HLH分为原发性和继发性两种。原发性者发病率每年约1/10万[1]，继发性HLH的确切发病率尚不得而知，患儿多存在与免疫缺陷或免疫抑制治疗有关的原发疾病，致病病原体以EB病毒感染最为常见[2]，其他包括人类疱疹病毒6型、巨细胞病毒、腺病毒、水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、寇热立克次体[3]和麻疹病毒及细菌、真菌、原虫等[4-5]。

4症状和体征

(1)典型表现[6]：间断或持续发热、肝脾显著肿大、血细胞减少，血小板减少时可出现紫癜和出血；(2)中枢神经系统受累多发生在病程的晚期，出现进行性的脑和脑膜症状，包括易激惹、前囟膨出、颈项强直、张力减低或增高和惊厥等；(3)一过性皮疹，疹型无特异性，常与高热并行；(4)半数患者可有淋巴结肿大；(5)淋巴细胞和巨噬细胞聚集于肺部时可出现相应症状，容易与肺部感染混淆；(6)非特异性症状：如苍白、浮肿、黄疸、食欲减低和生长迟缓等。

5实验室检查

(1)血细胞减少：以血小板减少和贫血最常见，白细胞减少较轻。血小板的变化可能预示疾病的活动程度。(2)高甘油三酯血症，极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白明显增高，高密度脂蛋白减低；低纤维蛋白原血症常见，凝血酶原时间延长，活化部分凝血活酶时间延长；肝功异常[6]可表现为转氨酶增高或胆红素增高，铁蛋白升高[7]、低钠血症和白蛋白/总蛋白比值降低亦较常见。(3)脑脊液检查：淋巴细胞增多[(5～50)×106/L]，可见单核细胞，但噬血细胞少见[8]，伴蛋白质增高。(4)影像学检查：肺部受累可见中度间质浸润。MR和CT可发现脑部炎症或脱髓鞘病变，也可发现脑出血、脑萎缩和脑水肿。(5)骨髓象：疾病早期噬血现象并不明显，仅表现为中等度的骨髓增生，可见反应性的组织细胞增生，无恶性细胞浸润；极期除组织细胞增多外，可见或多或少的噬血细胞，主要吞噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞；晚期骨髓增生度降低。诊断不明确时，应连续多次查骨髓象，以便早期发现吞噬现象。

6诊断

HLH缺乏特异性的实验室诊断方法，诊断较为困难，误诊和漏诊率高。依据HLH-2004方案，以下8条有5条符合即可诊断HLH[6]。(1)发热；(2)脾脏增大；(3)外周血至少两系减少，血红蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L；(4)高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症；(5)骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；(6)自然杀伤细胞活力降低或缺乏；(7)血清铁蛋白≥500 mg/L；(8)可溶性CD25≥2 400 U/mL。同时，血清或尿中的β2微球蛋白可反映疾病的活动度；所有患者在起病时均应进行自然杀伤细胞活性检查。

有些病例的表现并非与上述标准完全一致。有些起病时脾大并不显著，起病时也并非总能找到噬血细胞，连续做骨髓检查可能有助于诊断，如肝脏的组织学所见类似于慢性持续性肝炎、脑脊液中见单个核细胞增多亦支持HLH的诊断。

7治疗和预后

噬血细胞综合征临床过程凶险，病死率高，早期诊断、早期治疗是抢救成功的关键，通过本例患儿的抢救过程，笔者深刻认识到，一旦临床高度怀疑本病，应积极干预治疗，及早给予大剂量激素[6]联合替代疗法(补充血浆、红细胞或血小板)，同时给予大剂量丙种球蛋白，对减少造血负调控类的细胞因子产生和减弱巨噬细胞的吞噬活性有一定的作用，不能因等待骨髓象找到噬血细胞而耽误临床治疗。一旦骨髓象确诊后，早期给予以下治疗可能会改变疾病的进程：(1)化学疗法：常用的化疗药物有细胞毒性药物；(2)免疫治疗：环胞菌素A[5]/抗胸腺细胞球蛋白可诱导缓解；(3)造血干细胞移植[9-10]。

参考文献

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作者简介：迟磊(1976-)，女，医学硕士，副主任医师。研究方向：小儿呼吸内科疾病的诊治通讯作者：黄燕，E-mail：sunnyyanzi@126.com

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.02.041

【中图分类号】R725

【文献标识码】B

【文章编号】1674-3865(2016)02-0245-04

(收稿日期：2015-08-19)(本文编辑：刘颖)