低尿酸血症、运动后尿量减少、血清肌酐升高

周 岩 周玉超 刘志红 吴 燕

·临床集锦·

低尿酸血症、运动后尿量减少、血清肌酐升高

周 岩 周玉超 刘志红 吴 燕

青年男性，因“运动后尿量减少、纳差1周，血清肌酐升高5h”入院。患者剧烈运动后急性肾损伤(AKI)，伴明显的低尿酸血症，经过大约2周的水化治疗后肾功能完全恢复正常。实验室检查示尿酸排泄分数(FEUA)升高，诊断为肾性低尿酸血症，运动诱发的急性肾损伤(EIAKI)，基因学检查示SLC2A9基因突变。临床需重视并积极寻找低尿酸血症的原因。

低尿酸血症 运动诱发的急性肾损伤 SCL2A9 基因突变

病例摘要

现病史 32岁男性，因“运动后尿量减少、纳差1周，血清肌酐(SCr)升高5h” 于2015-06-14入院。

患者于2015-06-05进行体能考核，高强度运动、大量出汗后发现尿量较平时明显减少，无明显肌肉酸痛症状，无尿色加深。尿量减少(约500 ml/d)持续2d后逐渐恢复，未予重视。伴随尿量减少出现上腹饱胀感，食欲明显下降，以流食、水果和少量面包为主，无呕吐、腹泻，自服多潘立酮症状无明显改善。6月13日上午出现腹部隐痛伴腹泻3次，其中第三次为水样便，无发热、便血、呕吐。于13:00至我院急诊查SCr 742 μmol/L，尿素 23.8 mmol/L，白蛋白 40.7 g/L，球蛋白 34.8 g/L，尿酸92 μmol/L，血钾5.1 mmol/L，总二氧化碳18.5 mmol/L，肌酸激酶198 U/L(参考值55～170 U/L)，乳酸脱氢酶704 U/L(参考值313～618 U/L)，肌红蛋白未查，淀粉酶、脂肪酶正常。血白细胞(WBC)计数9.28×109/L，余未见异常。心电图未见异常，B超：双肾长径122 mm/124 mm，皮质回声略低，输尿管、膀胱未见明显异常。急诊予静滴头孢呋辛、口服碳酸氢钠片及护胃、解痉等处理。患者精神及体力尚好，食欲有所改善，腹痛、腹泻缓解，排尿正常，无夜尿增多，为进一步检查及治疗收住入院。

既往史 平素体健，否认肝炎、结核、疟疾等病史，“高血压”病史5年，未服用降压药，未规律监测血压。否认手术、外伤及输血史，自诉无食物、药物过敏史、无肾毒性药物应用史。

个人史 生长于原籍，无长期外地、疫区居住史，无疫水、疫源、放射物、毒物及毒品接触史，无吸烟及饮酒史。

家族史 独子，父母非近亲结婚。母亲已故(生前患有高血压)，父亲体健(血尿酸 273 μmol/L，SCr正常)，否认家族中同样疾病患者，否认家族性遗传病史。

体格检查 血压161/92 mmHg，全身浅表淋巴结未触及，心肺腹查体未及明显异常，全身无水肿。

实验室检查

尿液 蛋白定量0.29～0.87 g/24h，隐血阴性，尿沉渣镜检正常；尿比重 1.005，α2巨球蛋白2 mg/L，C3 2 mg/L，视黄醇结合蛋白0.7 mg/L，NAG 8.4 U/(g·Cr)，Lyso<0.5 mg/L，禁水13h尿渗量293 mOsm/(kg·H2O)。急性肾小管损伤标志物:白细胞介素18(IL-18)4.2 μg/L(正值值<20 μg/L),NGAL 9.59 μg/L(正常值<20 μg/L)。尿糖阴性。一次性尿钠66.0 mmol/L，一次性尿肌酐6 702.5 μmol/L，肾衰指数 6.42，滤过钠排泄分数 4.47%，尿酸排泄分数(FEUA) 79.7%(正常值7%～12%)。

血常规 血红蛋白(Hb)148 g/L，WBC 10.6×109/L，嗜酸细胞0/L，血小板计数308×109/L。

血生化 白蛋白43.2 g/L，球蛋白22.6 g/L，尿素氮23.2 mmol/L，SCr 643.5 μmol/L，尿酸99 μmol/L，CystatinC 2 mg/L，ALT 48 U/L，AST 34 U/L，肌酸激酶198 U/L(参考值55～170 U/L)，乳酸脱氢酶291 U/L(参考值313～618 U/L)，血脂、电解质正常，总二氧化碳 27.4 mmol/L，钙2.13 mmol/L，磷1.49 mmol/L。C反应蛋白18.2 mg/L，空腹血糖4.94 mmol/L。肌红蛋白103 ng/ml。

免疫 补体正常，出血热特异性抗体IgM、IgG阴性。体液免疫未见异常。

其他 HbA1c 5.4%，iPTH 104.2 pg/ml，甲状腺功能正常。

辅助检查 双肾B超：左肾111 mm×51 mm×55 mm；右肾107 mm×57 mm×53 mm，皮质回声略减低(图1)。肾上腺CT平扫未见明显异常，头颅CT平扫未见明显异常。心脏超声：室间隔厚度11 mm，左心室内径41 mm，左室后壁厚度11 mm，LVEF:74%。

图1 患者双肾B超显示皮质回声略减低

诊断分析 青年男性患者，临床突出表现为运动后急性肾损伤(AKI)，肾功能恢复缓慢，伴有明显的低尿酸血症，无肾结石，无肾病家族史。

需与以下疾病相鉴别：(1)横纹肌溶解综合征：多表现为剧烈运动后出现AKI、肌红蛋白尿、肌酶升高、高热、肝功能损害等。虽然该患者发生AKI前有剧烈运动史，但其无高热，无肌红蛋白尿，肌酶谱正常，肌红蛋白正常，无其他脏器损害，不支持横纹肌溶解综合征。(2)肾前性AKI：患者有剧烈运动史，大量出汗，进食减少，可能合并有肾前性因素。但该患者在入院时尿比重<1.012，肾衰指数>1，滤过钠排泄分数>2%，尿钠浓度>20 mmol/L均提示为急性肾小管坏死导致的AKI。(3)肾性低尿酸血症：患者运动后AKI伴明显的低尿酸血症，FEUA明显升高，根据既往文献报道，低尿酸血症可导致运动后AKI。

治疗经过 患者入院后予降压、保肾、水化治疗，监测肾功能、电解质变化。患者尿量2 000～3 000 ml，SCr逐渐下降至109 μmol/L。住院期间血尿酸持续偏低22～99 μmol/L，不伴低钾血症、高氯血症，追溯其2013年体检血尿酸水平为5 μmol/L。计算FEUA明显升高，诊断为肾性低尿酸血症，伴运动诱发的AKI，因肾功能恢复正常未进一步行肾活检。完善基因突变筛查示SLC2A9基因杂合突变(表2，图2)，进一步明确诊断为原发性肾性低尿酸血症(Ⅱ型)。

最后诊断 原发性肾性低尿酸血症(Ⅱ型)；运动诱发的AKI(EIAKI)，AKI 3期。

表2 患者的基因检测结果

图2 先证者SLC2A9基因突变图谱[序号1：c.68C>T(E3);序号2：c.857C>T(E8)]

讨 论

本例青年男性患者，剧烈运动后出现AKI，临床常见的原因包括大量出汗脱水等肾前性因素及横纹肌溶解，本患者呕吐、腹泻不严重，无低血压等低容量表现，滤过钠排泄分数>1%，不支持肾前性AKI。无酱油色尿，无肌肉疼痛，血肌红蛋白正常，也不符合横纹肌溶解症。该患者肾功能恢复缓慢伴有明显的低尿酸血症，追溯其1年前体检报告SCr正常而血尿酸极低(仅5 μmol/L)，计算FEUA79.7%，提示为肾性低尿酸血症，据文献报道肾性低尿酸血症可导致EIAKI，但引起肾性低尿酸血症的原因呢？我们进一步完善基因检测最后确诊为Ⅱ型特发性肾性低尿酸血症，即SLC2A9基因突变所致的肾性低尿酸血症。

健康人血清尿酸水平稳定在男性237.9～356.9 μmol/L，女性 178.4～297.4 μmol/L，男性血清尿酸水平高于416 μmol/L，女性高于357 μmol/L，称为高尿酸血症，血清尿酸水平低于120 μmol/L则为低尿酸血症。目前临床上对高尿酸血症关注较多，而低尿酸血症易被忽视。尿酸是机体嘌呤代谢的终末产物，主要由肾脏排泄，尿酸转运蛋白在其中发挥重要作用。尿酸由肾小球完全滤过后，98%在近端小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%～44%在S3段分泌后重吸收，除了滤过外，其余代谢过程均需要尿酸转运蛋白参与。尿酸盐转运蛋白1(URAT1)和葡萄糖转运蛋白9(GLUT9)均属于尿酸重吸收转运蛋白。URAT1主要分布于近端小管上皮细胞的管腔侧，将肾小管管腔中的尿酸转运至上皮细胞内。GLUT9分为GLUT9a和GLUT9b，GLUT9b分布于管腔侧，作用与URAT1类似，GLUT9a则分布于近端小管上皮细胞的基底侧，主要功能是将上皮细胞内的尿酸转运至肾间质和血管[1]。URAT1和GLUT9对于尿酸的重吸收过程至关重要。低尿酸血症源于尿酸产生减少、排泄增加。由于肾小管对尿酸重吸收障碍和(或)分泌亢进，尿酸排泄增加所致的低尿酸血症称之为肾性低尿酸血症(RHUC)。血尿酸低于120 μmol/L伴有FEUA>10%即可诊断RHUC，但需排除Wilson’s病、范可尼综合征、药物导致的肾小管损伤等。FEUA是尿中排泄的尿酸占经肾小球滤过的尿酸的百分比，为尿酸清除率与肌酐清除率之比。健康人FEUA为7～12%，RHUC时明显增加，而合成障碍性低尿酸血症时FEUA则正常或降低。遗传缺陷导致肾小管功能异常所致的RHUC称为特发性肾性低尿酸血症(iRHUC)。该病为常染色体隐性遗传，有两种类型，Ⅰ型为SLC22A12基因(编码URAT1)突变，Ⅱ型为SLC2A9 基因(编码GLUT9)突变[2]。截止目前，全世界范围内仅报道了约100例SLC22A12基因突变和少数SLC2A9突变。SLC2A9突变首先由Phay等[3]于2000年报道。SLC2A9的编码产物GLUT9属于葡萄糖转运蛋白家族，该家族的成员对维持葡萄糖的稳定起重要作用，它不仅是葡萄糖的转运蛋白，还是尿酸盐的转运蛋白，参与尿酸盐的重吸收过程。该蛋白质的功能损害与iRHUC有关，主要机制为SLC2A9基因突变后其编码的蛋白质GLUT9表达减少，进而对尿酸盐的重吸收减少。截止目前已有许多SLC2A9基因导致RHUC的个案报道。Shen等[4]报道了1例12岁中国女孩携带g.68G>A纯合突变基因，反复两次发生EIAKI，而其父母、哥哥虽然都携带有该突变基因，但均为杂合子未出现RHUC和EIAKI。Shima等[5]报道1例日本女性SLC2A9基因复合杂合突变导致的EIAKI和可逆后部脑病综合症。Stiurkova等[6]报道2例RHUC和EIAKI患儿，基因检测未发现SLC22A12基因突变，其中1例为SLC2A9基因的p.G216R/p.N333S杂合突变，1例为SLC2A9基因的p.G216R纯合突变。Dinour等[7]报道2个遗传性低尿酸血症家系，均为SLC2A9基因纯合突变，其中1个家系中6个家族成员带有L75R无义突变，其中3人患肾结石，3人发生EIAKI。另1家系中的基因突变为一段36kb的碱基缺失。

低尿酸血症导致EIAKI的机制目前尚不清楚，目前提出的可能的机制包括两种。一是，运动后大量尿酸生产，由于近端肾小管尿酸重吸收功能障碍，大量尿酸盐进入肾小管，形成尿酸盐结晶导致急性尿酸性肾病。但是在低尿酸血症合并EIAKI并取得病理资料的病例中，多数病例肾组织并未发现尿酸盐结晶，不支持这种假设。二是，剧烈运动时大量产生的氧自由基使肾血管收缩，造成缺血性肾损伤[8]。尿酸是人体内含量最多的还原性物质，参与氧化还原反应，清除氧自由基，可在氧化应激时保持内皮舒张[9]。遗传性低尿酸血症患者，由于尿酸水平低，无法充分清除氧自由基，在剧烈运动时更容易发生缺血性肾损伤。EIAKI的影像学表现[10]及以肾小管坏死为主要特征的病理学表现[11]支持这一假说。还有研究者认为，由于URAT1或GLUT9的缺陷，与尿酸偶联的阴离子无法被有效清除，从而损伤近端肾小管[7]。

原发性肾性低尿酸血症平时毫无症状，部分患者可在常规体检时发现不明原因的低尿酸血症(往往被忽视)或肾结石，部分患者于运动后发生AKI，常伴有腹痛、恶心、呕吐等消化道症状，甚至出现神经系统症状。其发病具有一定的突然性，且容易误诊、漏诊，文献报道多例小学生EIAKI发生于体育活动后(跑步、跳舞、游泳等)，而本例发生于战士体能考核时，提示原发性肾性低尿酸血症患者应注意避免剧烈体力活动。Bhasin等[12]报道一例18岁男性反复于参加400米赛跑后发生AKI并确诊为iRHUC，给予口服别嘌呤醇片300 mg/d×3d，再次参加赛跑未发生AKI。别嘌呤醇预防EIAKI可能的机制是，别嘌呤醇片减少了剧烈运动时体内尿酸的产生，继而减少了滤过进入肾小管的尿酸，降低了因尿酸重吸收功能障碍导致的肾小管内尿酸高浓度。其具体机制尚需进一步研究。

本文报道了1例特发性低尿酸血症的患者在剧烈运动后出现AKI，完善基因检测示SLC2A9基因突变，该基因突变可以导致Ⅰ型肾性低尿酸血症。肾性低尿酸血症是导致患者运动后AKI的主要原因。临床上对于AKI患者的低尿酸血症应予以足够的重视。

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(本文编辑 莫 非 凡 心)

Hypouricemia and exercise-induced acute kidney injury

ZHOU Yan,ZHOU Yuchao,LIU Zhihong,WU Yan

National Clinical Research Center of Kidney Diseases,Jinling Hospital,Nanjing University School of Medicine,Nanjing 210016,China

A 32-year-old man suffered from acute kidney injury after exercise was reported herein. Laboratory tests revealed persistent hypouricemia and elevated fraction excretion of uric acid which demonstrated renal hypouricemia. Monogenetic mutation analysis demonstrated gene mutations of SLC2A9 gene which encoded glucose transporter 9 protein, a uric acid transporter located at proximal convoluted tubule. His renal function recovered completely after approximately 2 weeks of hydration treatment.

hypouricemia exercise-induced acute kidney injury SLC2A9 gene mutation

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.06.016

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2016-03-25