茯苓粉碎分散处理对小儿肺咳颗粒水分散性的影响

张 红， 季金苟， 程原原， 徐 溢， 穆小静， 陈真静

(重庆大学化学化工学院制药工程系，重庆 400030)



茯苓粉碎分散处理对小儿肺咳颗粒水分散性的影响

张 红， 季金苟*， 程原原， 徐 溢， 穆小静， 陈真静

(重庆大学化学化工学院制药工程系，重庆 400030)

摘要[目的] 提高小儿肺咳颗粒用药顺应性。[方法] 在小儿肺咳颗粒制备过程中，使用经卵磷脂粉碎分散处理的茯苓粉末，采用浊度光度法和Zeta电位等表征茯苓粉末和小儿肺咳颗粒的水分散性。[结果] 茯苓粉碎过程中加入1.0%的卵磷脂，相对于未经处理的茯苓粉末，混悬液吸光度变化率减少12.9%，Zeta电位绝对值增大118%；使用经卵磷脂粉碎分散处理的茯苓粉末制备的小儿肺咳颗粒，其混悬液粒径80 μm左右，20 s内吸光度变化率<5.0%，明显优于原处方小儿肺咳颗粒。[结论] 在小儿肺咳颗粒制备过程中，使用经粉碎分散处理的茯苓粉末可较好地提高其用药顺应性。

关键词小儿肺咳颗粒；茯苓；粉碎分散处理；水分散性；卵磷脂

小儿肺咳颗粒具有健脾益肺、止咳平喘作用，临床主要用于小儿支气管炎、脾肺不足、痰湿内壅所致咳嗽或痰多稠黄等症[1]，目前，小儿服用该颗粒时普遍反映有一定的砂砾感，口感不佳，顺应性较差。小儿肺咳颗粒是由22味中药材组成，其中茯苓等12味药是经粉碎后直接入药。研究发现，茯苓经粉碎后绝大部分不溶于水，且部分团聚悬浮于液面，在水中分散性能较差，粉体易再聚集[2]，可能是导致小儿肺咳颗粒上述问题的主要原因之一。因此，研究处理茯苓的方法，提高小儿肺咳颗粒用药顺应性就显得很有必要。

关于提高中药材粉末在水中分散性的研究较少，多是结合中药制剂新技术[3]，利用固体分散体技术[4]等来达到分散的目的，而对中药颗粒本身在水中的分散稳定性研究较少。一般认为在固体粉碎过程中加入分散稳定助剂是提高其水分散稳定性的较好方法[5-6]，且传统水分散性表征多采用重力沉降法，耗时长、人为误差较大、重现性不好。该研究通过在茯苓粉碎过程添加固体分散稳定助剂来改善其粉末的水分散性，采用浊度光度法、Zeta电位等对颗粒在水中的分散性进行表征，再将优化后的茯苓粉末用于小儿肺咳颗粒的制备，以期提高小儿肺咳颗粒用药顺应性。

1材料与方法

1.1试材茯苓等药材(由天圣制药集团股份有限公司提供，批号Z-14102901，经重庆大学王伯初教授鉴定为真品)；六偏磷酸钠(分析纯，成都市科龙化工试剂厂)；聚乙二醇(PEG)4000(分析纯，成都市科龙化工试剂厂)；糊精(分析纯，成都市科龙化工试剂厂)；卵磷脂(生物试剂，成都市科龙化工试剂厂)。

1.2仪器T6新世纪紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司)；NanoZS90 Zetasizer激光粒度分析仪(英国Malvern公司)；THZ-C恒温震荡箱(江苏太仓市实验设备厂)；FW135中草药粉碎机(天津市泰斯特仪器有限公司)；YS2-H生物显微镜(尼康株式会社)。

1.3试验方法

1.3.1茯苓混悬液的制备。称取茯苓60 g，加入一定量分散稳定助剂，粉碎2次，过200筛，再称取1.00 g过筛后的茯苓粉体置于锥形瓶中，加入100 mL去离子水，振摇20 min，即得到茯苓粉体混悬液。

1.3.2小儿肺咳颗粒混悬液的制备。现处方颗粒按照《中国药典》(2015版)中小儿肺咳颗粒处方[1]制备，其中茯苓经分散稳定助剂共同粉碎处理后入药；对照颗粒则直接按照《中国药典》(2015版)中小儿肺咳颗粒处方[1]制备。分别取现处方颗粒和对照颗粒3.00 g分散于100 mL去离子水中，振摇20 min，得颗粒混悬液。

1.3.3表征方法。

1.3.3.1浊度光度法。茯苓混悬液水分散性的测定参考金斌[7]的浊度光度法，并做了适当的改进。

(1)波长选择。将混悬液静置24 h后，离心，取上清液1 mL于10 mL容量瓶中，定容，用紫外可见分光光度计在200～800 nm波长范围进行扫描；分别称取六偏磷酸钠、PEG4000、糊精以及卵磷脂0.050 g，各自分散于100 mL去离子水中，振摇20 min，用移液管吸取摇匀后的混悬液1 mL于10 mL容量瓶中，定容，同上进行扫描；根据扫描结果选择适宜波长进行混悬液吸光度的测定。

1.3.3.2Zeta电位测定。用移液管吸取摇匀的混悬液1.00mL于10mL容量瓶中，定容，用NanoZS90Zetasizer激光粒度分析仪测量其Zeta电位。

1.3.3.3红外光谱分析。分别取适量纯茯苓粉体、分散稳定助剂以及经分散稳定助剂处理的茯苓粉体，用玛瑙研钵研磨至适宜粒径后进行红外光谱分析。

1.3.3.4显微镜观察试验。取茯苓混悬液适量滴于载玻片上，盖上盖玻片，置于光学显微镜下观察，照相。

2结果与分析

2.1浊度光度法中波长的选择从茯苓溶出液在波长200～800nm的扫描结果(图1)可以看出，茯苓溶出液和分散稳定助剂在200～450nm时有吸收峰产生，在450～800nm时几乎没有吸收。可见在450～800nm进行茯苓混悬液吸光度测定时，茯苓溶出液和添加的分散稳定助剂对其均无影响，其吸光度主要源自于颗粒的反射，可避免其化学成分的干扰。所以，该试验选取600nm进行相应的吸光度测定。

2.2茯苓粉末的水分散性研究

2.2.1分散稳定助剂种类对茯苓混悬液分散稳定性能的影响。茯苓粉碎过程中，不同分散稳定助剂的加入量均为茯苓质量的1.0%时，分别测定其吸光度变化率β和Zeta电位。从表1可以看出，空白组的β最大，Zeta电位绝对值最小，说明该样品颗粒之间聚集现象较严重，不易分散；而加入不同分散稳定助剂后，混悬液的β均有一定程度的变小，Zeta电位绝对值有不同程度的变大，其中卵磷脂的β最小、Zeta电位绝对值最大。空白组以及经六偏磷酸钠、PEG4000、糊精处理后的混悬液中均有部分粉体浮于液面，难以分散于水中，而经卵磷脂处理后的混悬液液面无粉体悬浮，均分散于水中。因此，该研究选用卵磷脂进一步研究其对茯苓混悬液的分散性能影响。

图1　茯苓溶出液及分散稳定助剂波长扫描Fig.1　Wavelength scanning of solution from Poria cocos and dispersing and stabilizing agent

2.2.2卵磷脂用量对茯苓混悬液分散稳定性能的影响。从不同用量卵磷脂对茯苓混悬液的β和Zeta电位的影响(图2)可以看出，随着卵磷脂加入量的增加，混悬液β逐渐变小，Zeta电位的绝对值逐渐变大，当加入量为1.0%时，其β最小，此时Zeta电位的绝对值近似于最大，相对于未添加卵磷脂的混悬液β减小了12.9%、Zeta电位绝对值增大了118%，混悬液液面已不见粉体悬浮；随后，随着卵磷脂的加入量增大，其β又逐渐增大，Zeta电位的绝对值趋于平稳。另外，卵磷脂具有很强的吸湿性，其对茯苓粉末的吸湿性影响明显，故加入量在达到分散目的的同时应较少，该试验中卵磷脂加入量应选择茯苓质量的1.0%。

表1　不同分散稳定助剂对茯苓混悬液分散稳定性能的影响

2.2.3红外光谱分析。由图3可见，茯苓和茯苓经1.0%卵磷脂分散处理这2个红外图谱几乎完全一致，没有发现新的峰产生，这可能是因为卵磷脂作用于茯苓时发生的是物理吸附，而没有化学反应的发生。卵磷脂的特征吸收峰分别为CH2，2 924.8 cm-1；O-H，2 853.6 cm-1；C=O，1 739.8 cm-1；P=O，1 232.7 cm-1；P-O-C，1 066.1 cm-1。而在茯苓经1.0%卵磷脂分散处理的红外光谱图中没有明显地看出上述卵磷脂的特征峰，这可能是因为上述几个峰正好被茯苓的特征峰所掩盖，也可能是由于卵磷脂所占成分的量少，而不被检出。

2.3卵磷脂处理后茯苓对小儿肺咳颗粒水分散性的影响

2.3.1小儿肺咳颗粒的水分散性比较。按浊度光度法制得小儿肺咳颗粒溶出液，并在200～800 nm波长范围进行扫描，结果表明其在600 nm处亦无明显吸收，故选取波长为600 nm进行吸光度测定，计算β。从表2可以看出，现处方颗粒的β明显小于对照颗粒，且其Zeta电位绝对值也较大，可见通过对茯苓粉碎进行分散处理，能明显改善小儿肺咳颗粒的水分散性稳定性。经两独立样本之间的t检验发现，对照颗粒与现处方颗粒的β、Zeta电位差异有统计学意义(P< 0.01)。

图2　卵磷脂用量对茯苓混悬液吸光度变化率及Zeta电位的影响Fig.2　The effect of different lecithin amount on absorbance change rate and Zeta potential of Poria cocos suspension

图3　卵磷脂(a)、茯苓(b)和茯苓经1.0%卵磷脂分散处理(c)的红外光谱图Fig.3　Infrared spectra of lecithin(a),Poria cocos(b) and 1.0% lecithin dispersion treatment(c)

Table 2Comparison of water dispersion of control particle and prescription granule

样品Sampleβ∥%Zeta电位Zetapotential∥mV对照颗粒Controlparticle50.5±1.0-18.9±0.8现处方颗粒Prescriptiongranule40.2±0.6-24.2±0.4

2.3.2显微镜观察试验。从对照颗粒和现处方颗粒的混悬液显微图像结果(图4)可以看出，加入1.0%卵磷脂处理后的茯苓混悬液，颗粒较小且分散，粒径为80 μm左右，无明显大颗粒聚集现象，可直观看出经卵磷脂分散处理后的茯苓用于小儿肺咳颗粒的制备，可明显改善颗粒的水分散性。

2.3.3沉降时间对小儿肺咳颗粒水分散性的影响。由图5可见，相同时间内，现处方颗粒混悬液β明显小于对照颗粒，且随着时间的增加，二者之间的差值愈大。在20 s内现处方颗粒混悬液β<5%，表明如果在20 s内服用该颗粒混悬液，其用药顺应性会得到较大提高。

图4　对照颗粒(a)和现处方颗粒(b)的混悬液显微图像Fig.4　Suspension microscopic images of control particle(a) and prescription granule(b)

图5　沉降时间对小儿肺咳颗粒混悬液β的影响Fig.5　The β of PLCPs suspension in different time

3结论和讨论

该研究在小儿肺咳颗粒制备过程中，使用经卵磷脂粉碎分散处理的茯苓粉末，采用浊度光度法和Zeta电位等表征茯苓粉末和小儿肺咳颗粒的水分散性，结果发现，在茯苓粉碎过程中加入1.0%卵磷脂，相对于未经卵磷脂处理的茯苓粉末，混悬液吸光度变化率β减少12.9%，Zeta电位绝对值增大118%，表明卵磷脂是一种性能优良的茯苓分散稳定助剂。比较对照颗粒与现处方颗粒可明显看出，现处方颗粒的水分散性较好，且其混悬液中难溶微粒粒径较小，均匀；沉降时间为20 s时，现处方颗粒的混悬液β<5.0%，总体稳定。故在茯苓粉碎过程中加入1.0%卵磷脂得到茯苓粉末应用于小儿肺咳颗粒的制备过程，可较好地改善颗粒在水中的分散状态，使其用药顺应性得到提高。

卵磷脂作用于茯苓粉体，对其混悬液分散稳定性能产生显著影响，这可能是因为卵磷脂是一类双亲性天然表面活性物质，其分子具有磷脂的基本特征，包含有亲油性的烷基长链部分以及亲水性胆碱、乙醇胺或肌醇等基团部分[8]。未经卵磷脂处理的混悬液中的茯苓颗粒表面可能吸附有少量油脂性物质(如三萜类、甾体类等)，使得颗粒易于浮于液面和团聚；经卵磷脂处理后的茯苓混悬液，卵磷脂的亲油部分可能吸附于颗粒表面，卵磷脂中的亲水部分朝向水面，使体系电荷增加[9]，Zeta电位绝对值增大，颗粒不易团聚，混悬液分散稳定性能得到改善。当卵磷脂浓度达1.0%时，茯苓对卵磷脂的吸附达到饱和，随着卵磷脂浓度继续增大，此时体系的Zeta电位基本平稳；随着卵磷脂浓度继续增大，由卵磷脂

自身形成的胶束可能会逐渐增多，从而使混悬液吸光度变化率有所增大。

参考文献

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Effect ofPoriacocosGrinded Dispersion Treatment on the Water Dispersion Performance of Pediatric Lung Cough Particles

ZHANG Hong,JI Jin-gou*,CHENG Yuan-yuan et al

(Department of Pharmaceutical Engineering,College of Chemistry and Chemical Engineering,Chongqing University,Chongqing 400030)

Abstract[Objective] To make the Pediatric Lung Cough Particles(PLCPs) be more convenient to use.[Method] Used the Poria cocos(PC) powder by grinding mixed with lecithin to prepare the PLCPs.The water dispersion performance of PC powder and PLCPs were characterized by turbidity spectrophotometry and Zeta potential determination.[Result] While grinding PC mixed with 1.0% lecithin,the absorbance change rate of the suspension compared with the raw PC powder was decreased by 12.9%,Zeta potential absolute value was increased by 118%.The suspensions of PLCPs with an average size of 80 μm,and the absorbance change rate was less than 5.0% within 20 seconds,it was better than the original PLCPs obviously.[Conclusion] The PLCPs prepared with the PC by grinding dispersion treatment would be more convenient to use.

Key wordsPediatric Lung Cough Particles; Poria cocos; Grinding dispersion treatment; Water dispersion; Lecithin

基金项目重庆市垫江县“121”医药产业科技支持示范工程项目(cstc2014zktjccxyyBX0025)。

作者简介张红(1991- )，女，重庆人，硕士研究生，研究方向：中药制剂。*通讯作者，教授，博士，硕士生导师，从事药物制剂研究。

收稿日期2016-02-02

中图分类号S 567.3+2

文献标识码A

文章编号0517-6611(2016)08-122-03