D-二聚体和纤维蛋白原在冠心病早期病情评估中的临床意义*

西安交通大学医学院第二附属医院心内科(西安 710004)

郭　旗　马维冬　 贾　珊　韩振华#　王聪霞　张　岩　张春艳　张　琳　李永勤　龙　泳△　权晓慧▲　郭　瑄▲



D-二聚体和纤维蛋白原在冠心病早期病情评估中的临床意义*

西安交通大学医学院第二附属医院心内科(西安 710004)

郭旗马维冬 贾珊韩振华#王聪霞张岩张春艳张琳李永勤龙泳△权晓慧▲郭瑄▲

摘要目的：探讨血浆D-二聚体(D-dimer，D-D)和纤维蛋白原(Fg)检测在冠心病(CHD)早期诊断中的临床价值。方法：将412例患者根据冠脉造影结果分为对照组(冠脉狭窄程度<50%)、冠脉狭窄单支组、双支组和多支组(冠脉狭窄程度≥50%)。另外根据入院诊断分为对照(NC)、稳定性心绞痛(SAP)、不稳定性心绞痛(UAP)和急性心肌梗死(AMI)组。所有患者均测定D-D及Fg浓度，并比较各组差异。结果： AMI组D-D、Fg及肌酸激酶同工酶(CK-MB)明显高于NC组(P<0.05)，AMI组Fg及CK-MB明显高于SAP、UAP组(P<0.05)。多支组D-D、Fg及CK-MB明显高于对照组、单支组(P<0.05)，双支组Fg明显高于单支组(P<0.05)，多支组CK-MB明显高于双支组(P<0.05)。D-D、Fg和CK-MB的曲线下面积(AUC)分别为0.612、0.589、0.692。结论：D-D、Fg和CK-MB水平检测有助于CHD的分型诊断，且与冠状动脉病变程度相关。

主题词@D-二聚体纤维蛋白原/分析冠状动脉疾病/诊断危险性评估

冠心病(Coronary heart disease，CHD)是由冠状动脉粥样硬化或痉挛，导致冠状动脉狭窄或阻塞引起的心肌缺血缺氧或坏死的心脏病。有研究表明，纤溶-凝血系统异常是引起血栓形成的重要因素，在冠心病发生发展中起着非常重要作用[1]。D-二聚体(D-dimer，D-D)是交联纤维蛋白在纤溶酶的作用下产生的一种特异性降解产物，是体内血栓形成继发纤溶亢进的标志之一。纤维蛋白原(Fibrinogen，Fg)是一种参与凝血过程的急性时相蛋白，并且是血栓主要成分。本文通过检测CHD患者血浆中D-D和Fg含量，探讨血浆D-D和Fg检测在CHD早期诊断中的临床价值。

资料与方法

1一般资料选择2013年12月至2014年12月在西安交通大学第二附属医院心内科接受冠状动脉造影(Coronary artery angiography，CAG)的患者412例，男282例,女130例，平均年龄(61.38±9.37)岁。根据CAG结果判断动脉狭窄情况，如患者至少1支血管或分支狭窄≥50%即诊断为冠心病[2]。根据狭窄支数将入院诊断的患者分为对照组、单支组、双支组和多支组(3支及以上)。另外，参照国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》中的诊断标准和2000年ACC/AHA制定的冠心病诊治指南进行诊断并分组，将入院患者分为：①稳定性心绞痛(SAP)组，有典型劳累型心绞痛，病情稳定在1个月以上；②不稳定性心绞痛(UAP)组，包括初发、严重或恶化型心绞痛以及亚急性、急性休息时心绞痛；③急性心肌梗死(AMI)组，胸痛症状，心电图特异表现，且血清心肌损伤标记物肌钙蛋白-T(cTnT)、肌钙蛋白-I(cTnI)升高者。选取同期检查结果正常者作为对照(NC)组。排除标准：①急、慢性感染；②良、恶性肿瘤；③出凝血疾病：如肺栓塞、深静脉栓塞等疾病、弥漫性血管内凝血；④服用抗凝药及相关影响凝血和纤溶的药物；⑤碘过敏；⑥严重肝、肾功能不全；⑦心力衰竭；⑧近期重大外伤、手术史；⑨重度贫血及严重营养不良；⑩妊娠。

2方法

2.1标本采集及处理： 入院诊断为SAP和UAP的患者于入院次日晨起空腹抽取肘静脉血5ml，入院诊断为AMI的患者急诊采血，送检D-D、Fg及肌酸激酶同工酶(Creatine kinase-MB，CK-MB)，并进行血浆生化全套检查。所有检查均由西安交通大学第二附属医院检验科专业人员完成。

2.2CAG检查： 所有入选患者均采用Judkins法经桡动脉或股动脉穿刺行CAG检查，观察冠状动脉左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉狭窄程度。造影结果由2名心内科医师分析，共同诊断。

结果

1各组患者的基线资料所有病例根据CAG结果判断狭窄支数将入院诊断的患者分为对照组46例、单支组82例、双支组88例和多支组196例，根据临床资料及造影结果分为NC组46例，SAP组148例，UAP组66例，AMI组152例。NC组低密度脂蛋白(Low density lipoprotein，LDL)水平明显低于SAP、UAP、AMI组(P<0.05)。AMI组载脂蛋白A(Apolipoprotein A，ApoA)水平明显低于SAP、UAP组(P<0.05)。各组其余各项比较均无明显统计学差异(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1　所有入选患者基本临床特征比较±s)

续表

组别nTC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL(mmol/L)LDL(mmol/L)ApoA(g/L)ApoB(g/L)NC463.59±0.181.64±0.281.03±0.062.00±0.111.29±0.050.70±0.05SAP1483.99±0.121.48±0.091.04±0.032.55±0.10△1.29±0.030.80±0.03UAP663.99±0.191.77±0.211.07±0.052.48±0.15△1.30±0.040.78±0.04AMI1523.98±0.101.44±0.081.03±0.032.54±0.09△1.19±0.03▲▽0.81±0.03

注：与NC组比较，△P<0.05；与SAP组比较，▲P<0.05；与UAP组比较，▽P<0.05

2各组患者D-D、Fg和CK-MB水平比较AMI组D-D、Fg及CK-MB明显高于NC组(P<0.05)，AMI组Fg及CK-MB明显高于SAP、UAP组(P<0.05)，见表2。

3不同冠脉病变支数患者D-D、Fg和CK-MB水平比较随着冠脉病变支数的增加，D-D、Fg和CK-MB水平逐渐增高。多支组D-D、Fg及CK-MB明显高于对照组、单支组(P<0.05)，双支组Fg明显高于单支组(P<0.05)，多支组CK-MB明显高于双支组(P<0.05)，见表3。

表2　各组患者D-D、Fg和CK-MB水平比较

注：与NC组比较，△P<0.05；与SAP组比较，▲P<0.05；与UAP组比较，▽P<0.05

表3　不同冠脉病变支数患者D-D、Fg和CK-MB水平比较

注：与NC组比较，△P<0.05；与SAP组比较，▲P<0.05；与UAP组比较，▽P<0.05

4 D-D、Fg和CK-MB的ROC曲线特征对本研究所有研究对象的D-D、Fg和CK-MB绘制ROC曲线，并对AUC及临界值进行总结。D-D、Fg和CK-MB的AUC分别为0.612、0.589、0.692。AUC越大，表示诊断能力越强，根据AUC对比，各指标对CHD诊断价值CK-MB>D-D>Fg。根据Youden指数达到最大法(Youden指数=敏感性+特异性-1)，D-D、Fg和CK-MB的临界值分别为430.00μg/L、240.00mg/L、11.5U/L,见附图及表4。

附图　 D-D、Fg和CK-MB诊断ACS的ROC曲线

指标截断值AUC灵敏度(%)特异度(%)Youden指数D-D430.00μg/L0.61232.295.70.279Fg240.00mg/dL0.58974.939.10.140CK-MB11.5U/L0.69279.852.20.320

讨论

生理状态下，机体内保持着凝血与纤溶系统的动态平衡，若这一平衡遭到破坏，血管内凝血倾向增强，纤维蛋白聚集，纤维蛋白降解产物增加，则D-D、Fg含量增多。

D-D 是在凝血酶及凝血因子XIII的共同作用下形成的交联纤维蛋白，经纤维溶解酶降解后的终产物之一。D-D是纤溶系统异常的生物性标记物，检测冠心病患者血浆D-D水平有助于观察血栓性疾病形成和血液高凝状态，可作为心脏不良事件发生风险的标志物之一[3]。机体体内有血栓病变且继发纤溶功能亢进时，血液中的D-D水平升高，血浆中的D-D浓度升高被认为是新鲜血栓形成和体内血液高凝状态的一种体现[4]。CHD共同发病基础是因冠状动脉狭窄、供血不足，当血栓不完全间断阻塞时表现为UAP，而突然完全阻塞时表现为AMI。AMI患者冠脉内有更强的促凝因子存在，血栓形成的速度更快，体内D-D含量越高。

Fg是一种能溶于水的蛋白质，在血小板破裂后释出的凝血致活酶及钙离子的催化作用下变成凝血酶，凝血酶又能把本能溶于水的Fg变成不溶于水的纤维蛋白，纤维蛋白与其他血细胞扭结成团，凝固成为血块。对急性缺血综合征中血栓的研究表明，血浆纤维蛋白原水平是独立的危险因素，有冠状动脉阻塞病的患者血浆中纤维蛋白原水平较高，而且纤维蛋白原增加的水平也与急性心肌梗死的范围密切相关[5]。黄锡通等[6]发现血液纤维蛋白原水平与冠状动脉Gensini积分呈正相关性，纤维蛋白原水平越高，则冠状动脉狭窄程度越严重，纤维蛋白原水平可用于冠心病的早期危险性评估。

近些年来研究发现，机体纤溶和凝血系统失衡是导致冠心病发病的重要因素。耿洁[7]等研究发现，检测急性期冠心病患者血浆 D-D水平可反应患者凝血功能启动状态及纤溶亢进状态，为脑梗死的临床诊断及病情严重程度的诊断提供可靠依据。凝血纤溶系统变化对冠心病影响的机制可能有：血液处于长期的高凝状态，为血管内血栓的形成创造机会；血液流变学发生改变，降低了血液流动性，增高了血液黏稠度，继而使血管壁切流速度受到影响，加快了动脉粥样硬化的进展和血栓的形成速度；血浆D-D使血管平滑肌细胞的迁移和增生受到刺激，导致血管内皮细胞受到破坏等。所以，临床测定血浆D-D对诊断和预测冠心病有重要意义[8]。

本研究显示，随着冠心病病情程度的进展，D-D及Fg水平升高。AMI组D-D、Fg及CK-MB明显高于NC组，AMI组Fg及CK-MB明显高于SAP、UAP组。因此，D-D及Fg水平升高，说明冠状动脉内斑块的极不稳定和反复血栓形成与纤维活动，提示冠心病发生AMI的可能性越大[9]。本研究还显示，随着冠脉病变支数的增加，D-D、Fg和CK-MB水平逐渐增高，多支组D-D、Fg及CK-MB明显高于对照组、单支组，提示D-D及Fg与冠脉病变程度紧密相关。冠脉病变程度越严重，纤溶系统紊乱越明显[10]。另外，本研究通过绘制D-D、Fg和CK-MB的ROC曲线，根据AUC对比，得出D-D及Fg对ACS均有诊断价值，且D-D诊断效能优于Fg。

检测CHD患者血浆D-D和Fg含量，是诊断和鉴别诊断CHD的重要指标之一。临床D-D、Fg和CK-MB水平检测有助于CHD的分型诊断，且与冠状动脉病变程度相关，具有重要的临床应用价值。虽然D-D、Fg的测定为冠心病的诊断及病情严重程度的预测提供了一定的理论基础。但是, 其值得高低与冠心病严重程度及其预后的关系尚未做进一步研究，值得进一步随访研究。本文样本量有限，D-D、Fg与冠心病的关系需要在不同地区、不同种族扩大样本数, 进行更深入的研究。

参考文献

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[3] 孔祥阳，牛麦玲，韩瑜，等. 急性冠状动脉综合征患者血清高敏C反应蛋白及脑钠肽和D-二聚体水平变化[J]. 中华实用诊断与治疗杂志，2012，26(5)：480-482．

[4] Akgul O，Uyarel H. D-dimer：A novel predictive marker for cardiovascular disease [J]. Int J Cardiol，2013，168(5)：4930-4931.

[5] 陈高科. 血浆D-二聚体和纤维蛋白原检测在冠心病临床诊断中的价值[J].中外医学研究，2014，12(24)：35-36.

[6]黄锡通，徐耕，边昶. 血液纤维蛋白原和糖化血红蛋白水平与冠状动脉Gensini积分的相关性分析[J]. 心脑血管病防治，2014，14(1)：11-12.

[7] 耿洁. 联合检测 Hcy、FIB、D-D 对急性脑梗死患者临床诊断价值的探讨[J]. 检验医学，2011，26(1)：8-11.

[8] 洪流，林伟华，陈华英，等 . 纤溶系统标志物的变化在不同临床类型冠心病诊疗中的应用 [J]. 实验与检验医学，2013，31(5)：428-430.

[9] 张勇，吉海明，王芳云，等. 急性冠脉综合征患者血清脂联素、纤维蛋白原和D-二聚体的变化及临床意义[J]. 陕西医学杂志，2014，43(8)：1044-1046.

[10] 李明.血清Lp-PLA2、hs-CRP和D-二聚体在冠心病患者冠脉病变程度中的评估价值[J]. 重庆医学，2015，44(9)：1215-1217.

(收稿：2015-07-27)

Clinical significance of D-dimer and fibrinogen in early diagnosis of coronary heart disease

Department of Cardiology，The Second Hospital，School of Medicine，Xi’an Jiaotong University (Xi’an 710004)

Guo QiMa Weidong Jia Shanet al

ABSTRACTObjective: To investigate the clinical significances of plasma D-dimer (D-D)and fibrinogen (Fg)in early diagnosis of coronary heart disease (CHD). Methods: 412 subjects were divided into control group (coronary artery stenosis was less than 50%), single-vessel group, double-vessel group and multiple-vessel group (coronary artery stenosis was more than 50%). Meawhile, according to clinical manifestations and diagnosis standard, all patients were classified into normal control group(NC), stable angina pectoris group(SAP), unstable angina pectoris group(UAP) and acute myocardial infarction group(AMI). The level of D-D and Fg were measured and compared among groups. Results: D-D, Fg and creatine kinase-MB (CK-MB) in AMI group were significantly higher than those of NC group (P<0.05). Fg and CK-MB in AMI group were higher than those of SAP and UAP groups (P<0.05). D-D, Fg and CK-MB in multiple-vessel group were significantly higher than those of normal control and single-vessel groups (P<0.05). Fg in double-vessel group was significantly higher than its of single-vessel group (P<0.05). CK-MB in multiple-vessel group was significantly higher than its of double-vessel group (P<0.05). The area under curve (AUC) of D-D, Fg and CK-MB was 0.612, 0.589 and 0.692. Conclusion: The detection of D-D, Fg and CK-MB contribute to diagnose and type of CHD, and the concentration is related to severity of coronary artery lesions.

KEY WORDS@D-dimerFibrinogen/analysisCoronary disease/diagnosisRisk assessment

【中图分类号】R541.4

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.03.011

*国家自然科学基金资助项目(81273828)

陕西省社会发展科技攻关项目(2015SF021)

△第四军医大学流行病学教研室

▲西安市第一医院心内科

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