易损性动脉粥样硬化斑块评价指标的研究进展

王聪霞，张　岩

(西安交通大学第二附属医院心血管内科，陕西西安　710004)



◇专家述评◇

易损性动脉粥样硬化斑块评价指标的研究进展

王聪霞，张岩

(西安交通大学第二附属医院心血管内科，陕西西安710004)

摘要：动脉粥样硬化(AS)是动脉硬化的一种常见类型，而易损斑块容易发生破裂，冠状动脉易损斑块破裂可导致急性冠脉综合征的发生。本文总结了易损斑块的无创检测和有创检测的方法，同时归纳了易损斑块的血清学指标研究，为易损斑块的检出提供综合的依据。

关键词：易损斑块；炎性改变；血清学指标；动脉粥样硬化；急性冠脉综合征

冠心病是心血管系统中最常见的疾病，也是发病率极高的慢性进展性疾病，包括慢性冠状动脉病变及急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)，其中ACS已成为导致冠心病以及心血管病死亡的主要原因，其病理生理学基础使易损斑块的存在及其发生痉挛、破裂、出血和血栓形成成为可能。易损性动脉粥样硬化斑块的判断对冠心病高危人群的早期识别及干预具有重要意义。因此，积极筛查各种易损斑块的指标对冠心病及其高危人群的早期治疗具有重要的临床意义。本文阐述了对不稳定斑块的识别包括有创检查及无创检查，有创检查方法包括冠脉造影、血管内超声及血管内视镜等，可对冠脉内斑块有直观的形态学诊断，且已借此证实无症状斑块破裂的存在。同时，对通过基础研究和临床研究得到的易损性动脉粥样硬化斑块综合评价指标进行概述。

1易损性动脉粥样硬化斑块的定义

易损斑块(vulnerable plaque)主要指不稳定和有血栓形成倾向的斑块，主要包括破裂斑块、侵蚀性斑块和部分钙化结节性病变，能够导致ACS的形成。除冠状动脉存在易损斑块外，颈动脉、外周动脉也可能存在易损性斑块。通常研究学者所称的易损斑块，又称为不稳定性动脉粥样硬化斑块、软斑和危险性斑块等。早在2003年，Circulation杂志上一篇国际共识性文章统一了易损斑块的定义，诸如有破裂倾向、容易发生血栓和(或)迅速发展的不稳定性斑块[1]。该文献还列出了易损斑块的组织病理学标准和病理学分类。组织病理学标准包括：①主要标准：狭窄>90%；存在斑块裂隙；内皮剥脱表面有血小板聚集；纤维帽薄，脂质核心大；斑块表面有充满单核细胞和巨噬细胞的活动性炎症病变。②次要标准：斑块呈亮黄色；斑块内出血；血管正性重构；内皮功能异常；表面钙化结节。病理学分类包括：①富含平滑肌细胞(smooth muscle cell, SMC)和糖蛋白基质的斑块，表面发生糜烂的斑块；②由于纤维帽较薄，出现溃疡，血小板聚集形成血栓，血管存在部分狭窄；③易损斑块存在破裂倾向：脂质核心较大、纤维帽薄，富含大量炎性细胞浸润，如单核细胞、巨噬细胞；④斑块内出血，斑块体积增大，致管腔狭窄程度加重；⑤慢性斑块伴钙化，管腔出现偏心性狭窄和陈旧性血栓；⑥附着于血管内皮上的钙化结节[1]。

2易损性斑块的病理生理学机制

2.1斑块易损性与细胞、炎症机制多种因素决定了斑块的易损性，斑块易损性与纤维帽厚度呈负相关，与炎症细胞数量、脂质核心的大小呈正相关。由此可见，纤维帽变薄、脂质核心的增大和炎症细胞增多可致斑块易损性的发生。引起斑块易损的主要因素是斑块内炎症，其与斑块破裂互为因果，在易损性斑块内炎症通常是上调的[2]。易损性斑块破裂与炎症的发生率及炎症的严重程度相关。这从另一个方面说明斑块破裂是由于斑块纤维帽存在炎症而不是斑块深层的炎症引起。炎症细胞是通过化学趋化因子和黏附分子被召集到斑块中，随后在细胞因子(如白细胞介素)、氧化脂质等作用下被活化。高糖、感染、免疫激活、血管紧张素Ⅱ活性的增强和动脉血压的升高等因素均参与炎症细胞的迁移和激活。除此之外，内皮下新生微血管的生成也可为炎症细胞进入斑块纤维帽创造捷径。LI等[3]研究发现，斑块破裂区较正常内膜区活化的肥大细胞数量增多，肥大细胞可吞噬脂质(如氧化的低密度脂蛋白)形成泡沫细胞，激活基质金属蛋白酶及纤溶酶原激活物，降解和侵蚀细胞外基质，使纤维帽变薄。

2.2斑块易损性与血管内皮细胞功能障碍血管内皮细胞可以吞噬异物、坏死的组织，起到稳定血管自身的作用。在高血糖、高血压、吸烟、高血脂、高血浆半胱氨酸血症的患者中，存在内皮功能受损，继而出现内皮功能障碍。内皮细胞功能受损后会影响脂质代谢，使血管张力下降，同时影响正常的凝血功能，炎症细胞随之迁移至血管内皮上，激活各种水解酶、炎性细胞因子等，血管内皮细胞在炎性因子的作用下发生增殖，严重时能导致细胞坏死，进而发生易损斑块。一氧化氮等舒血管因子下调，内皮素等缩血管因子增多，血管内皮下间隙进入大量的被激活的白细胞，诱发血小板聚集，形成血栓。胆固醇增高、高糖和其他危险因素均参与和促进这个过程[4]。

2.3斑块易损性与脂质代谢异常高胆固醇血症可使血管内皮细胞受损，血管内皮功能障碍，内皮通透性增加，内皮细胞和血管平滑肌细胞增生，增加了冠状动脉粥样硬化斑块形成的发生率。氧化修饰的低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, OX-LDL)是高度炎症性物质，可诱导巨噬细胞、单核细胞等释放多种生长因子和细胞因子，导致血管平滑肌细胞增殖使管腔增厚，同时血小板聚集、粘附形成血栓。有研究发现，高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)低的患者体内细胞黏附因子水平明显低于HDL正常的患者[5]。HDL有逆转胆固醇转运作用。此外，TAKANO等[6]的研究阐述了提高体内HDL水平能够增加一氧化氮活性，可改善内皮功能。

3易损性斑块的检测方法(无创性检测方法)

3.1无创超声检查颈动脉内中膜厚度(intima-media thickness, IMT)增加是动脉粥样硬化高危因素，可由此来间接判断体内的动脉粥样硬化程度及斑块是否为易损性斑块。易损斑块的主要病理学诊断标准其中一项是狭窄的严重性，B超是临床应用最广泛的用来识别易损斑块的方法，可提供IMT、斑块体积和斑块内部回声特点等特征，可推测管腔狭窄程度。超声发现斑块的不均质回声提示斑块内可能存在出血和溃疡，并与脑缺血事件、冠状动脉性心脏病急性缺血事件的发生或狭窄程度进展显著相关[7]。但超声检查的精确性有限，不能准确鉴别斑块内成分，钙化的斑块存在时可对声波产生影响。因此，先进的计算机辅助双功能超声成像技术可利用最佳平均像素值来区分不同血管附着的斑块内成分。最佳平均像素值在脂质核心增大和斑块内出血时下调，在斑块纤维钙化含量增多时上调[8]。除此之外，既往的研究表明斑块成分和纤维帽厚度可通过斑块内不同成分超声整合反向散射值的差异体现出来[9]。

另一个评估易损斑块的技术是采用经颅多普勒超声(transcranial Doppler, TCD)微栓子检测技术，其可在斑块远段发现微栓子。TCD可定性和定量测定微栓子的含量和性质，可识别易损斑块，还可评价治疗易损斑块的疗效[10]。TCD在冠状动脉斑块的易损性识别上有一定的诊断价值。在有脑缺血性疾病的患者中，在大脑中动脉狭窄的远段可发现微栓子[11]，说明该斑块为易损性斑块。

3.2磁共振检查(MRI)MRI是易损斑块一项重要的辅助检查方法，它不但能检测出斑块大小、判断血管狭窄程度，还能显示血管壁是否有增厚、纤维帽的厚度及斑块成分[12]。既往的研究发现，采用抑制血流信号和增强血流信号的方法，可增强斑块的对比度，发现是否存在斑块内出血以及斑块纤维帽的成分及厚度。其判断斑块易损性的特异性和敏感性可达90%以上[13]。近来，研究者对颈动脉粥样硬化斑块成分采用多序列MRI进行定量分析，得出的结果与病理组织学结果呈较高的一致性[14-16]。同时，学者们还发现MRI诊断的易损斑块与脑梗死不良脑血管事件的发生率呈正相关，表面较薄的斑块纤维帽破裂的发生率也升高[17-18]。

随着科技的发展，MRI一些新的技术也被用于检测斑块的易损性。常见的方法有，采用高铁血红素作为对比剂，通过对血栓的显影区分血栓为新鲜性还是陈旧性；动态增强MRI可确定新生血管密度和体积，它是通过斑块局部的血容量来进行测定的；高分辨率的高磁场MRI(3.0T)分辨纤维帽及坏死核心等，运用这些新技术可提高易损性斑块的发现和识别，应用前景良好[19]。

3.3光学相干层析成像(OCT)和光谱分析法光学相干层析成像(optical coherence tomography, OCT)能进行无创活体检测，可取得组织内部分辨率较高的微观结构图像。与金标准相比，OCT能有效地识别斑块，对斑块成分检测的特异性为94%，敏感性为92%，能有效的识别易损斑块[20]。Raman光谱分析技术(以激光为能量源)和近红外光谱分析技术(以红外线为能量源)对易损斑块均有较高的特异性和敏感性。光谱分析法是采用物质对波长能量源吸收特性不同来判断斑块内成分的不同。SCEPANOVIC等[21]研究揭示光谱组合分析检测斑块成分，使特异度和敏感度升高，可在临床推广。

3.4其他检测技术近来，临床上辨别易损斑块用到的技术还有多排螺旋CT及冠脉CT成像(CTA)。冠脉CTA可显示冠状动脉狭窄程度，是否存在钙化斑块，可比较确切地检出钙化斑块，在临床应用广泛[22]。但CT与MRI相比，因其难以识别斑块内是否存在其他成分，在易损斑块的确定方面存在欠缺。

4易损性斑块的检测方法(有创检测方法)

4.1血管内超声血管内超声(intravenous ultrasound, IVUS)是通过血管内介入导管技术对血管狭窄程度进行判断，属于有创性检查，能够对斑块的大小和质地进行显示。IVUS可通过判断内膜回声是否连续发现是否存在斑块溃疡，斑块溃疡识别的敏感性较高，但在斑块破裂方面敏感性不佳。IVUS主要是通过回声信号强弱的不同将斑块进行分类的，常见的有纤维型、钙化型和脂质型[23]。最近，在IVUS基础上新出现的超声弹性图(elastogram)和血管内膜硬度图(palpogram)可评价斑块力学特性，其检测易损斑块的敏感性和特异性分别高达88%和89%[24]。除此以外，滋养血管成像通过微气泡增强对比剂，根据滋养血管密度评估斑块的易损性[25]。

4.2温度测量法判断斑块易损性的另一方面是局部炎性活动的程度，斑块炎性活动越强，其温度越高，通过对温度的判断预测斑块破裂的可能性[26]。研究显示，易损斑块局部温度平均升高0.1～0.3 ℃。这可通过微创性检查实现，采用接触感应原理温度测量化法进行测定。纤维帽厚度、平滑肌细胞的密度与斑块温度呈负相关，炎性细胞的密度、炎性标记物与斑块温度呈正相关。但温度测量法在识别易损斑块方面受到的影响因素较多，需要更多地研究来阐明其特异性和敏感性。

4.3血管内镜血管内镜同样是一项侵入性的检查，可直接观察动脉粥样硬化斑块是否有血栓形成，能够直观地观察斑块的大小、颜色、溃疡等特点。但在进行血管内镜检查时，因其需要阻断血流，故具有一定的危险性。与此同时，血管内镜对纤维帽厚度无法进行估计，不能够判断脂质核心的大小，作用有限。

综上所述，有创性血管内检查均具有一定的血管并发症，有潜在风险，在临床应用不够广泛，研究资料较少，未来需要大规模研究来证实其敏感性和特异性。

5易损性斑块的血清学指标

易损斑块的血液生物学指标众多，如超敏C-反应蛋白、细胞间黏附分子-1、白细胞介素系列、金属蛋白酶系列、CD40/CD40L、白细胞增多等反应动脉非特异性炎症的指标。本课题组致力于研究反映易损性斑块的指标研究，发现以下血清学指标与易损性斑块形成的关系密切。

5.1高糖冠心病和糖尿病是等危症，在高血糖、炎症因子等刺激作用下，血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)炎症激活、增殖过度和凋亡受阻等是动脉粥样硬化发生的重要因素。WANG等[27]研究探讨高糖作用下大鼠胸主动脉平滑肌细胞基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2, MMP-2)及其组织抑制剂-2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2, TIMP-2)的表达情况及高糖对VSMCs增殖的影响。应用大鼠胸主动脉平滑肌细胞培养及传代后，分为4组，分别为正常浓度葡萄糖组(NG组)、高浓度葡萄糖组(HG组)、GM6001(MMP抑制剂)组和甘露醇高渗对照组，在4组不同的培养环境下分别培养72 h后，用RT-PCR技术检测MMP-2与TIMP-2的表达情况，同时用MTT比色法检测4种不同培养环境下VSMCs的增殖情况。结果显示：①HG组的TIMP-2 mRNA与MMP-2的表达量与NG组相比差异具有显著性(P<0.001)；HG组与NG组相比TIMP-2 mRNA与MMP-2的表达量的比值差异具有显著性(P<0.01)，而甘露醇高渗对照组、GM6001组与NG组相比差异无显著性(P>0.05)；②高糖刺激后，大鼠胸主动脉VSMCs各时间点细胞增殖与NG组相比差异具有显著性(P<0.05)；而其余各组VSMCs各时间点的细胞增殖与NG组相比差异无显著性(P>0.05)。③HG组MMP-2酶原形式及活化形式均高于NG组，差异具有显著性(P<0.05)。本研究提示在高糖的作用下，影响血管内皮功能，VSMCs在炎性因子的作用下发生增殖，进而形成易损性的动脉粥样硬化斑块。

5.2内皮细胞重组因子(ACE2)内皮功能失调是引发血压升高、动脉粥样硬化以及心脏功能异常等的重要启动因素。近年来研究表明，ACE2与心血管疾病关系密切。它通过降解血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)生成心血管保护肽Ang1～7，来拮抗AngⅡ升高血压、促动脉粥样硬化、促心肌肥厚、纤维化等心血管毒性作用。ZHANG等[28]研究表明rhACE2可增强eNOS的活性，增加内皮细胞NO的合成，但其机制目前尚不清楚。既往研究观察PI3K/AKT信号通路在rhACE2增强eNOS活性中的作用，以明确rhACE2改善内皮细胞功能的机制。研究采用体外培养人脐静脉内皮细胞(HUVEC)，分组为：①对照组：正常HUVEC；②AngⅡ干预组：在对照组的基础上加AngⅡ(1×10-6mol/L)孵育24 h；③rhACE2干预组：在AngⅡ(1×10-6mol/L)干预的基础上加rhACE2(100 μmol/L)，分别作用5、10、15、30、60 min；④PI3K/AKT信号通路抑制剂LY294002组：在AngⅡ干预的基础上，加入LY294002(10 μmol/L)，作用30 min后，再加入rhACE2(100 μmol/L)，作用30 min。应用Griess试剂法测定细胞培养上清液中NO的含量，RT-PCR检测HUVEC中eNOS mRNA的表达, Western blot检测eNOS和磷酸化eNOS的表达。结果显示：AngⅡ干预组NO的含量[(3.495±0.362)nmol/L]明显低于正常对照组[(11.513±0.392)nmol/L](P<0.05)；经rhACE2处理后各亚组细胞培养液中NO的含量和磷酸化eNOS表达水平均明显高于AngⅡ干预组(P<0.05)，然而eNOS mRNA和非磷酸化eNOS蛋白表达水平与AngⅡ干预组相比无显著性差异(P>0.05)。而HUVEC经PI3K/AKT通路抑制剂LY294002干预后磷酸化eNOS表达水平明显低于rhACE2 30 min处理组(P<0.05)。因此得出结论：rhACE2可减低AngⅡ抑制内皮细胞eNOS的活性的作用，而该作用可被PI3K/AKT信号通路抑制剂LY294002所阻断，提示PI3K/AKT信号通路在rhACE2促进内皮细胞eNOS活性的作用中具有重要意义[28]。由此研究可推断，rhACE2是易损斑块的危险因素。

5.3尾加压素Ⅱ、转录生长因子-β1(UⅡ、TGF-β1)越来越多的证据显示，血管活性因子在血管重塑、血管炎症等疾病过程中起到极其重要作用，TGF-β1是最有代表性的导致成纤维细胞表型转化的生物活性因子，在动脉硬化发生发展中起重要作用。另研究证实UⅡ在血管重塑性疾病中发挥重要的作用。因此，UⅡ和TGF-β1在动脉粥样硬化易损斑块形成过程中具有很重要的作用。有研究显示，大鼠胸主动脉血管外膜成纤维细胞(adventitial fibroblasts, AFs)表型转变在血管纤维化过程中发挥作用，以不同浓度UⅡ刺激AFs 24 h，或以相同浓度UⅡ刺激AFs不同时间，或以相同浓度UⅡ受体阻断剂SB-710411分别作用不同时间；将细胞分为单纯培养基对照组、UⅡ组、TGF-β1组、UⅡ+TGF-β1、UⅡ+TGF-β1特异性中和抗体组以及TGF-β1+SB-710411组，培养24 h后，用蛋白免疫印迹试验及实时定量PCR方法分别检测α-平滑肌肌动蛋白及mRNA表达。结果显示：①UⅡ以时间、浓度依赖方式促进AFs分泌TGF-β1，其中10-8mol/L分泌量最高，且在24 h达到峰值，其后逐渐下降，各组与对照组相比，差异均有显著性。UⅡ的促TGF-β1分泌作用能被UⅡ受体阻断剂SB-710411所阻断，在不同时间点分别较UⅡ刺激组下降的差异有显著性(均为P<0.01)；②UⅡ、TGF-β1均有促进大鼠血管外膜成纤维细胞表型转化的作用，UⅡ受体阻断剂SB-710411及TGF-β1特异性中和抗体能抑制TGF-β1、UⅡ的促α-SM-actin表达作用，α-SM-actin mRNA表达和蛋白表达分别较UⅡ及TGF-β1组下降；UⅡ和TGF-β1共同刺激组较单独刺激组而言，与UⅡ组及TGF-β1组相比α-SM-actin mRNA表达均增加，与UⅡ组的差异具有统计学意义。 研究还发现UⅡ能够促进血管外膜成纤维细胞表达TGF-β1，其作用是通过时间及浓度依赖的方式而实现的；UⅡ受体阻断剂SB-710411及TGF-β1特异性抗体可抑制UⅡ和TGF-β1刺激大鼠血管外膜成纤维表型转化的作用，说明TGF-β1可增强UⅡ的促AFs表型转化作用，并且两者相互影响，以上研究为动脉硬化的发生发展提供了新的理论依据，为易损斑块的预防提供了新的途径和方法[29]。

5.4网织血小板血小板活性及功能状态与斑块易损性直接相关。网织血小板(reticulated platelet, RP)是从骨髓刚释放到外周血中的未成熟血小板，能够更好的反映血小板的活性和血小板之间的相关性，与其他指标相比能够更精确的反映骨髓的造血状态。ZHANG等[30]研究纳入了1 600例早发冠心病行冠脉介入治疗的患者(男性<45岁，女性<55岁)，采用全血直接双抗标记法流式细胞仪检测网织血小板百分率，并进行为期12个月的随访。结果发现，至随访结束共有106例发生心血管事件，早发冠心病组的RP比率明显高于对照组，COX风险回归分析显示RP%>10是早发冠心病发生心血管不良事件的独立预测因子。因此，得出结论：网织血小板的升高是预测早发冠心病患者长期预后的指标，它们可能参与了动脉粥样硬化的发生，尤其是易损斑块的进展。

5.5基质金属蛋白酶(MMPs)MMPs属于金属蛋白酶超家族，是依赖在Zn2+、Ga2+而起作用的内肽酶。能特异性与细胞外基质成分相结合并降解细胞外基质，参与易损性动脉粥样硬化斑块的发生发展。目前，MMPs参与ACS的发生、发展已成为共识。WANG等[31]研究MMPs对心肌梗死预后的影响。曾有研究选择70例ACS患者，探讨MMP-9、cTnT、肌酐清除率(Ccr)三者联合对ACS短期预后的影响。结果发现，发生主要心血管不良事件组，MMP-9及cTnT水平均高于未发生组，而Ccr低于未发生组。多因素分析校正患者左室射血分数、高血压、年龄等相关危险因素后，MMP-9、Ccr、cTnT均异常与随访期内主要心血管不良事件发生率独立相关。该实验首次提出联合MMP-9、Ccr及cTnT能更好的预测主要心血管不良事件，使ACS预后评估更加系统化。

5.6血清胱抑素C和高敏C反应蛋白胱抑素C是一种反应肾小球滤过率变化的血清学指标，但其与动脉粥样硬化的发生发展特别是易损性斑块的关系越来越受到学者的关注；C反应蛋白作为预测心血管疾病危险性应用日益广泛。WANG等[32]研究选择120例拟诊冠心病而进行冠脉造影检查的患者，评估血清胱抑素C、C反应蛋白与斑块负荷的关系。不稳定性心绞痛组患者血清胱抑素C水平相比稳定性心绞痛组明显升高。单因素及多因素分析显示，血清胱抑素C与冠状动脉斑块负荷密切相关，由此证明血清胱抑素C、高敏C反应蛋白水平与冠状动脉斑块负荷密切相关，可以作为判断急性冠脉事件的预测指标。

6结语

综上所述，动脉粥样硬化是由于内皮受损，出现炎症反应和内皮功能紊乱引起的慢性疾病，其发病机制复杂，由多种危险因素所致，是导致心脑血管疾病的重要原因。至今，对易损斑块的研究和动脉粥样硬化的发病机制取得了很大的进展, 但易损斑块的许多检测手段还需大量的临床研究证实，在预防斑块破裂的方面也还需要更为有效的措施。因此，加强易损斑块的基础和临床研究，对于降低心脑血管事件具有十分重要的意义。

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(编辑韩维栋)

Advances in research on comprehensive indexes for assessing vulnerable atherosclerotic plaque

WANG Cong-xia, ZHANG Yan

(Department of Cardiovascular Medicine, the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, China)

ABSTRACT:Atherosclerosis is the most common type of arteriosclerosis. Vulnerable plaque is prone to rupture. Coronary vulnerable plaque rupture can lead to the occurrence of acute coronary syndrome (ACS). This paper summarizes non-invasive detection and invasive detection of vulnerable plaque, as well as research on serological indexes of vulnerable plaque. It may provide a comprehensive basis for detecting vulnerable plaque.

KEY WORDS:vulnerable plaque; inflammatory change; serological index; atherosclerosis; acute coronary syndrome

收稿日期：2016-01-13修回日期：2016-03-12

基金项目：国家自然科学基金资助项目(No.81273878)

通讯作者：王聪霞. E-mail: wcx622@163.com; 张岩. E-mail: zy1985525@126.com

中图分类号：R543.5

文献标志码：A

DOI:10.7652/jdyxb201603001

专家介绍

王聪霞，医学博士，西安交通大学第二附属医院教授、博士生导师，国家二级主任医师，心血管内科学术带头人。2007年于日本大学研修。兼任陕西省临床流行病学分会副主任委员、中国医师协会循证医学专业委员会委员、国家科技奖励及自然科学基金项目评审专家、教育部学位与研究生教育信息库专家。任国际3种心血管英文杂志及国内杂志编委，为《西安交通大学学报(医学版)》编委和审稿专家。主要研究方向为冠心病、心律失常及介入性诊疗。培养研究生30余名。发表论文112篇，SCI论文19篇，主编专著6部，出版教材5部。主持国家基金1项、参与2项，主持省级课题2项，参与3项。主持校级重点教改项目1项，主持完成省级和厅级成果6项。

Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.81273878)

优先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160331.0859.002.html(2016-03-31)