112例原发性干燥综合征合并血液系统损害的临床及免疫学特征分析

郑　健,竺　红

(1.宁夏医科大学　研究生院，宁夏　银川　750004；2.宁夏医科大学总医院　风湿免疫科，宁夏　银川　750004)



112例原发性干燥综合征合并血液系统损害的临床及免疫学特征分析

郑健1,竺红2

(1.宁夏医科大学研究生院，宁夏银川750004；2.宁夏医科大学总医院风湿免疫科，宁夏银川750004)

【摘要】目的：探讨原发性干燥综合征(primary sjogren′s syndrome，pSS)血液系统损害的临床及其免疫学特点。方法： 回顾性分析112例合并血液系统损害pSS患者的临床表现、实验室检查、骨髓象检查及疾病的转归，并与134例未合并血液系统损害pSS患者临床资料进行对比分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。结果： 112例合并血液系统改变的pSS患者，贫血59例(52.7%)，血小板减少21例(18.8%)，白细胞减少32例(28.5%)；两系受累18例(16.1%)，三系受累4例(3.6%)。pSS合并血液系统损害组抗SSA抗体阳性率高于无血液系统损害组。 112例合并血液系统损害的pSS患者中，97例(86.6%)骨髓检查显示异常。结论：抗SSA抗体可能与pSS的血液系统损害相关；pSS的血液系统损害中，以贫血最为常见，治疗后外周血及骨髓象均有不同程度的好转，其中贫血及白细胞减少患者的疗效较血小板减少的患者好。

【关键词】干燥综合征；血液系统损害；骨髓检查；预后

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.01.018

原发性干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，系统损害多见，免疫异常明显。其中，血液系统受累在 pSS 并不少见。本文回顾性分析2010年3月～2015年3月宁夏医科大学总医院112例合并血液系统损害pSS患者，分析外周血液系统的损害与临床特征、免疫学指标及骨髓象改变的相关性及治疗预后情况。

1资料与方法

1.1研究对象选择2010年3月～2015年3月期间在宁夏医科大学总医院风湿免疫科诊治的246例pSS患者的临床资料，其中112例pSS合并血液系统损害，男性10例，年龄(54±17)岁；女102例，年龄(47±13)岁。病程1个月～14年，中位病程6年。所有患者都符合2002年修订的国际诊断(分类)标准。134例未合并血液系统损害的患者中，男性14例，年龄(42±13)岁，女性120例，年龄(40±12)岁，病程6个月～16年，中位病程8年。排除由可疑药物因素、急性消化道出血性贫血所致血液学异常。血液系统损害的诊断标准为①贫血：男性血红蛋白<120 g/L，女性血红蛋白<110 g/L；②白细胞减少：白细胞计数<4.0×109/L；③血小板减少：血小板计数<100×109/L；④以及异常增生(恶性淋巴瘤)。

1.2研究方法

1.2.1临床表现口干、眼干，腮腺肿大，猖獗齿，关节肿痛，乏力，胸闷，皮疹，肺部病变(肺间质病变、肺动脉高压)，血液系统损害，肝损害。

1.2.2实验室检查①常规检查：血常规、ESR、CRP等。②免疫学检查及骨髓形态学分析：RF、ANA、抗SSA/SSB抗体、骨髓检查。

1.3治疗根据患者病情，给予糖皮质激素(泼尼松20～40mg/d)联合免疫抑制剂(环磷酰胺 100mg，3次/d)治疗。9例血小板计数<20×109/L合并出血的患者，给予甲泼尼龙(500mg/d冲击治疗3 d，之后改为口服泼尼松20mg/d)联合静脉丙种球蛋白治疗及对症处理。

2结果

2.1首发临床表现112例pSS患者，口干103例(91.9%)、眼干81例(72.3%)、关节肿痛59例(52.6%)、发热33例(29.4%)，同时伴随有其他系统损害，其中血液系统损害最为常见为67例(59.8%)，其次为肺部病变40例(35.7%)、肝脏损害35例(31.2%)。

2.2 血液学表现112例pSS合并血液系统损害患者，贫血59例(52.7%)、白细胞减少32例(28.6%)、血小板减少21例(18.8%)，详见表1。

2.3实验室检查112例pSS患者中，ANA阳性104例，阳性率为92.8%，以颗粒型为主，抗SSA抗体阳性85例(75.9%)，ESR升高95例(84.8%)，CRP升高89例(79.5%)，IgG升高69例(61.6%)。 pSS并血液系统损害组抗SSA抗体阳性率高于无血液系统损害组。见表2。

表1112例pSS患者血液学异常情况

分类例数%一系减少 贫血(Hb减少)5145.5 PLT减少1916.9 WBC减少2017.9二系减少 (Hb+PLT)减少54.5 (Hb+WBC)减少98.0 (PLT+WBC)减少43.6三系减少 (Hb+PLT+WBC)减少43.6

表2有血液系统损害与无血液系统损害pSS患者自身抗体检测比较n(%)

指标合并血液系统损害(n=112)未合并血液系统损害(n=99)χ2PANA阳性104(92.8)94(94.9)0.390.52抗SSA抗体阳性85(75.9)60(60.6)5.710.02抗SSB抗体阳性67(59.8)15(15.2)44.130.00抗PLT抗体阳性47(42.0)4(4.0)41.230.00RF阳性57(50.9)54(54.5)0.280.60

2.4112例pSS合并血液系统损害的患者中，白细胞减少组与无白细胞减少组实验室指标阳性率的比较，见表3。112例pSS合并血液系统损害的患者中，血小板减少组与无血小板减少组实验室指标阳性率的比较，见表4(P<0.05有统计学意义)。

表3白细胞减少组与无白细胞减少组实验室指标阳性率的比较n(%)

指标WBC减少组(n=32)非WBC减少组(n=80)χ2P抗SSA抗体阳性20(62.5)33(41.3)4.140.04抗SSB抗体阳性11(34.4)17(21.3)2.100.15RF阳性13(40.6)26(32.5)0.670.42IgG升高17(53.1)40(50.0)0.090.77

表4血小板减少组与无血小板减少组实验室指标阳性率的比较n(%)

指标PLT减少组(n=21)非PLT减少组(n=91)χ2PANA阳性18(85.7)77(84.6)0.020.90抗SSA抗体阳性11(52.4)42(46.2)0.270.61抗SSB抗体阳性6(28.6)4(4.4)12.260.00RF阳性9(42.9)41(45.1)0.400.53

2.5骨髓学检查112例合并血液系统损害的pSS患者均行骨髓穿刺检查，97例(86.6%)骨髓检查显示异常，其中贫血患者82例，白细胞减少患者2例，血小板减少患者29例。见表5。

2.6治疗与转归112例合并血液系统损害的pSS患者，治疗后：WBC减少、Hb减少的pSS患者治疗效果较好，PLT减少的患者效果较差。效果明显组标准：男性血红蛋白>120 g/L，女性血红蛋白>110 g/L；或者白细胞计数>4.0×109/L；或者血小板计数>100×109/L；效果有限组标准：60 g/L<男性血红蛋白≤120 g/L，55 g/L<女性血红蛋白≤110 g/L；或者2.0×109/L<白细胞计数≤4.0×109/L；或者50×109/L<血小板计数≤100×109/L；无效组标准：男性血红蛋白≤60 g/L，女性血红蛋白≤55 g/L；或者白细胞计数≤2.0×109/L；或者血小板计数≤50×109/L。见表6。

表597例合并血液系统损害的pSS患者骨髓检查异常表现

类型例次/%结果贫血82(84.5)铁粒幼细胞比例≤35%,骨髓铁染色24例阳性、55例强阳性,3例阴性白细胞减少2(2.1)骨髓增生活跃,粒红比为3.3∶1,其中粒系52.1%,红系15.7%,以晚幼红细胞为主,单核巨细胞3.6%,以及少量血小板血小板减少29(29.9)巨核细胞均成熟障碍,14例产板型巨核细胞减少

表6112例合并血液系统损害pSS患者的临床效果[n](%)]

治疗效果WBC减少(32例)Hb减少(59例)PLT减少(21例)效果明显16(50.0)50(84.7)9(42.9)效果有限12(37.5)9(15.3)5(23.8)无效4(12.5)07(33.3)

3讨论

pSS是一种主要累及外分泌腺的自身免疫性疾病，部分患者可以出现血液系统、肺脏、肾脏等的受累。pSS的发病机制尚不明确，主要累及以柱状上皮细胞构成的外分泌腺(泪腺、唾液腺等)。研究[4-5]表明pSS首发临床症状最常见的为口干、眼干、关节肿痛，本研究的结果与之近似。有文献报道其免疫机制中既有局部组织淋巴细胞浸润引起的炎性因子效应，又有T、B淋巴细胞活化导致的下游效应，而IL-6增多与TGF-β减少对Treg/Th17失衡起重要作用。本研究中，pSS合并系统受累中最常见的为血液系统损害(59.8%)，包括贫血(正常红细胞性贫血、自身免疫性溶血性贫血、缺铁性贫血等)、白细胞减少和血小板减少。本研究中，92.8%的pSS患者ANA阳性，75.8%的患者抗SSA抗体阳性，59.8%的患者抗SSB抗体阳性。合并血液系统损害的pSS患者的抗SSA/SSB抗体阳性率高于未合并血液系统损害的患者(P<0.05)，表明抗SSA抗体可能参与血液系统损害的发生。兰丽敏曾报道，抗SSA/SSB抗体可能参与了pSS患者血液系统的损害，而贫血和白细胞减少的患者较血小板减少的患者预后要好。

本研究中，白细胞减少的pSS患者抗SSA的阳性率高于无白细胞减少组(P<0.05)。Sliva等推测抗SSA抗体或许会促进淋巴细胞的凋亡。程永静等报道抗SSA抗体阳性预示患者出现血液系统损害，特别是白细胞减少的可能性明显增加。Coppo等[10]报道白细胞减少除与免疫因素有关，还可能与骨髓造血干细胞功能受损，骨髓功能低下有关。pSS外周血T淋巴细胞减少而B淋巴细胞增多，导致外周血中白细胞减少，而体液、细胞免疫的相互作用会影响骨髓中粒细胞的产生。112例血液系统改变的pSS患者中，贫血59例(52.7%)，与冯斯斯[11]等报道的53.5%的发生率接近。有文献报道[12]TNF对骨髓红细胞的生成有负向调节作用，可诱导红系祖细胞凋亡，骨髓中红系祖系击落形成单位(CFUE)明显减少，而IFN可以直接作用于CFUE，抑制红细胞克隆形成。112例合并血液系统损害的pSS患者均行骨髓穿刺检查，82例(84.5%)为铁粒幼细胞≤35%。提示红细胞破坏不仅与自身抗体有关，还与外周铁代谢异常，骨髓红系祖细胞分化受抑制有关。目前pSS患者血细胞的减少，被认为是机体免疫异常所致，而本组中，虽大部分合并血液系统损害的pSS患者骨髓增生阳性或强阳性，但是已经出现病态造血。

本文中，合并白细胞减少的pSS患者，应用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗后，87.5%的患者恢复正常，约83%的患者在病情稳定2年左右停药。本文研究发现，合并白细胞减少的pSS患者，骨髓虽然增生活跃，但已经出现病态造血，因此应使用对骨髓影响小的免疫抑制剂如甲氨蝶呤、环孢素等。齐文成[13]曾报道对于白细胞<1.0×109/L的患者，应用重组人集落刺激因子制剂，可以提高外周血白细胞的数量。对于贫血的患者，应用激素的同时辅以铁制剂治疗。本文中合并PLT减少的pSS患者治疗无效率为33.3%,治疗效果较差，部分患者症状仅暂时缓解，减药或者停药时病情反复，伴随自发性皮肤出血。对于顽固性血小板减少的患者，可应用利妥昔单抗或者考虑重组人血小板生成素。

综上所述，pSS患者外周血异常多见，抗SSA抗体可能与PSS的血液系统损害相关。而pSS患者出现血液系统的损害，可能与骨髓的病态造血有关。合并贫血及白细胞减少的pSS患者预后较合并血小板减少的患者好。

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Analysis of the clinical and immunological characteristics for primary Sjogren′s syndrome with hematological abnormality in 112 cases

ZHENG Jian,ZHU Hong

Graduate School，Ningxia Medical University,Yinchuan 750004,China

【Abstract】Objective：To analyze the clinical and immunological characteristics for primary Sjogren′s syndrome(pSS).Methods:The clinical features,findings of laboratory test and bone marrow examination as well as outcomes were retrospectively analyzed in 112 cases of primary Sjogren′s syndrome associated with blood system damage,and the clinical data were compared with another PSS cases free of hematological damage.Then the results were estimated with t=test and χ2test.Results:In 112 cases of primary Sjogren′s syndrome associated with hematological abnormality,anaemia was found in 59(52.7%),thrombocytopenia in 21(18.8%),leucopenia in 32(28.5%),decreased count of Hb/WBC in 18(16.1%)and decreased count of Hb/PLT/WBC in 4(3.6%).The incidence with positive anti-SSA antibodies was higher in patients associated with hematological damages than that in those with normal blood cells.Ninety-seven(86.6%)of the 112 cases were found abnormal bone marrow.Conclusion:Hematological abnormality is involved in the anti-SSA antibody in PSS patients,and commonly characterized by anemia.After treatment,peripheral blood and bone marrow tend to be improved to a certain degree,and prognosis seems better in patients with leucopenia than those with thrombopenia.

【Keywords】Sjogren′s syndrome；blood system damage；bone marrow examination；prognosis

文章编号：·临床医学·1002-0217(2016)01-0060-04

基金项目：宁夏医科大学重点孵育项目(XZ2013)

收稿日期：2015-06-17

作者简介：郑健(1989-)，男，2013级硕士研究生，(电话)18395298037，(电子信箱)912927441@qq.com；

【文献标识码】【中图号】R 593.2A

竺红，主任医师，(电子信箱)nxzhuh@126.com，通讯作者.