慢性心力衰竭患者血清血管生成素-2的表达及临床意义

吴皓宇，张春艳，梁　磊，王聪霞，寿锡凌，张　岩，马维冬，贾　珊，郑　阳，刘晓唤

(1. 陕西省人民医院心内二科，陕西西安　710068；2. 西安交通大学第二附属医院心内科，陕西西安　710004)



◇专题研究◇

慢性心力衰竭患者血清血管生成素-2的表达及临床意义

吴皓宇1，张春艳2，梁磊1，王聪霞2，寿锡凌1，张岩2，马维冬2，贾珊2，郑阳2，刘晓唤2

(1. 陕西省人民医院心内二科，陕西西安710068；2. 西安交通大学第二附属医院心内科，陕西西安710004)

摘要：目的探讨慢性心力衰竭(CHF)患者血清血管生成素-2(Ang-2)的表达水平及临床意义。方法选择CHF患者113例，对不同心功能分级(NYHA心功能分级：Ⅰ级32例，Ⅱ级30例,Ⅲ级26例,Ⅳ级25例)的CHF患者血清Ang-2、N-末端利钠肽前体(NT-proBNP)和左室射血分数(LVEF)进行检测，并设对照组20例(同期健康体检者)。结果NYHA心功能Ⅰ级～Ⅳ级的CHF患者，NT-proBNP和Ang-2的表达水平逐渐升高，各组间差异均具有统计学意义(P<0.05)。相关性分析显示，Ang-2与NT-proBNP呈显著的正相关(r=0.774，P<0.001)，Ang-2与LVEF呈显著的负相关(r=-0.725，P<0.001)。结论Ang-2与心力衰竭严重程度有着明显的相关性，提示其对心力衰竭的诊断及评价预后有一定的临床意义。

关键词：慢性心力衰竭；血管生成素-2；N-末端脑钠肽前体；左室射血分数；相关性分析

慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)是各种心脏病进展到终末期阶段所发生的一种复杂临床症候群，具有较高的致残率及致死率，严重危害人类的健康。炎症、氧化应激、内皮功能不全被认为是CHF发生的可能机制[1]。内皮功能长期影响血管的细胞修复，当内皮功能正常时，生长抑制作用大于生长促进，但当内皮功能不全时促生长因子占优势，引起血管壁的重构，造成血管结构的改变。内皮功能不全加重心衰可能与外周血管重塑、加重动脉硬化损伤等有关。内皮细胞修复与血管形成在CHF中的作用仍需进一步的探讨[2-3]。血管生成素-2(angiopoietin, Ang-2)几乎完全由内皮细胞分泌，能够调节内皮细胞的生理功能，降低血管的稳定性，从而有利于血管生成。研究表明，CHF患者外周血Ang-2水平较健康对照组升高[4]。但是，反应CHF严重程度的左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)、血清标志物N末端B型利钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP)与Ang-2水平关系的研究却少有报道。因此，本研究探讨CHF患者Ang-2在不同心功能状态时的表达水平，了解Ang-2与反映心衰严重程度的LVEF和NT-proBNP的相关性。

1资料与方法

1.1研究对象选择在陕西省人民医院诊治的CHF患者113例，主要依据临床症状和实验室检查进行诊断，标准符合欧洲心脏病学会CHF指南。其中男71例，女42例；缺血性心肌病73例，扩张型心肌病40例。按照纽约心脏病协会(NYHA)分级标准分为Ⅰ～Ⅳ级：心功能Ⅰ级32例，男22例，女10例，平均年龄(52.6±6.7)岁；心功能Ⅱ级30例，男16例，女14例，平均年龄(61.5±5.6)岁；心功能Ⅲ级26例，男18例，女8例，平均年龄(65.2±7.8)岁；心功能Ⅳ级25例，男15例，女10例，平均年龄(72±7.0)岁。选择同期健康体检者20例为对照组，男12例，女8例，平均年龄(50.5±5.4)岁。所有入选对象均排除急性冠脉综合征、严重肾脏疾病或肾功能不全[肾小球滤过率<90 mL/(min·1.73 m2)，用简化MDRD公式计算]、恶性肿瘤、周围血管性疾病、近期重大外伤及手术患者。CHF各组和对照组在性别、年龄方面均无统计学差异，具有可比性(P>0.05)。

1.2标本收集所有入选者于入院次日清晨空腹采静脉血3～5 mL，室温放置1 h，2 500 r/min离心10 min，取血清置于-80 ℃冰箱内冷冻保存备用。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清Ang-2水平，试剂盒为美国R&D公司产品，严格按照试剂盒说明书进行操作。NT-proBNP等生化指标均为检验科应用全自动生化分析仪检测，符合实验室质控标准。

2结果

2.1临床资料及心功能的比较NYHA心功能Ⅰ～Ⅳ级的CHF患者，NT-proBNP和Ang-2逐渐升高，差异均具有统计学意义(P<0.05，表1)。随着NYHA心功能分级的逐渐升高，LVEF呈逐渐下降的趋势，方差分析显示，差异具有统计学意义(P<0.05)；组间方差分析显示，对照组与NYHA 心功能Ⅰ级、NYHA 心功能Ⅱ级与Ⅲ级差异无统计学意义(P>0.05)，其余每两组之间差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1健康对照组和心力衰竭各组临床资料及心功能的比较

Tab.1Clinical and cardiac functional characteristics of healthy controls and CHF patients

分组例数(n)年龄(岁)性别(男/女)LVEF(%)NT-proBNP(pg/mL)Ang-2(pg/mL)对照组2050.5±5.412/856.1±7.6350.9±130.4133.0±30.8NYHAⅠ级3252.6±6.722/1049.4±8.1618.2±164.5*176.8±38.7*NYHAⅡ级3061.5±5.616/1441.5±3.2*#2366.6±1354.5*#205.5±38.1*#NYHAⅢ级2665.2±7.818/838.8±3.0*#5219.2±1707.4*#△257.8±38.4*#△NYHAⅣ级2572.0±7.015/1033.2±4.4*#△▲7119.5±1707.4*#△▲312.6±54.9*#△▲

与对照组比较，*P<0.05；与NYHA Ⅰ级组比较，#P<0.05；与NYHA Ⅱ级组比较，△P<0.05；与NYHA Ⅲ级组比较，▲P<0.05。

2.2相关性分析采用Pearson或Spearman相关性分析观察Ang-2与LVEF、NT-proBNP的关系，结果显示，Ang-2与NT-proBNP呈显著的正相关(r=0.774，P<0.001，图1)。Ang-2与LVEF呈显著的负相关(r=-0.725，P<0.001，图2)。

图1血清Ang-2水平与NT-proBNP呈显著的正相关

Fig.1 Serum Ang-2 level was positively correlated with NT-proBNP

图2血清Ang-2水平与LVEF呈显著的负相关

Fig.2 Serum Ang-2 level was negatively correlated with LVEF

3讨论

随着我国人口老龄化程度的不断加深，心脏病的发病率大幅升高，CHF作为各种心脏病的终末阶段，5年生存率与恶性肿瘤相似，已成为威胁人类健康的重大疾病。因此，早期发现CHF患者，评估CHF患者心衰严重程度，改善CHF患者的生存质量，提高其生存率，显得尤为重要[5]。临床上常用NYHA分级及超声指标来判断心力衰竭程度[6]。NYHA心功能分级是临床上评价CHF患者心功能受损严重程度最常用分级，根据CHF患者诱发心力衰竭症状的活动程度将心功能分为四级，具有一定的主观性，并不能完全反映心室的功能[6]。依据LVEF，CHF可分为LVEF降低的心衰(收缩性心衰)和LVEF保留的心衰(舒张性心衰)，LVEF是CHF患者分类的重要指标，与患者的预后及评价治疗效果有关。本研究分析NYHA心功能分级与LVEF的关系，结果显示，对照组与NYHA心功能I级、NYHA心功能Ⅱ级与Ⅲ级差异无统计学意义，与既往研究结果一致[7]。NT-proBNP是由心脏心室肌细胞分泌的B型利钠肽前体经酶切后产生，与B型利钠肽比较，NT-proBNP具有半衰期长、稳定性高及测定结果准确等特性。NT-proBNP被认为是心力衰竭患者诊断以及预后、死亡和再住院的重要预测因子之一[8]。本研究结果显示，NYHA心功能Ⅰ级～Ⅳ级的CHF患者，年龄具有逐渐增加的趋势，间接说明随着病情的进展，患者的心衰症状越严重。与对照组比较，CHF患者外周血NT-proBNP明显升高，且心功能分级越高的患者，NT-proBNP表达水平越高，能够反映心力衰竭的严重程度[9]。

血管内皮完整性的丧失在CHF的病理生理机制中发挥重要作用，内皮功能不全时，内皮细胞释放的一氧化氮、内皮素等失衡，引起内皮依赖性血管舒缩功能异常，动脉阻力增加，心肌细胞坏死、纤维化，心肌肥厚，从而使泵功能受损。这可能与多种机制有关：如增加心脏后负荷，减少冠脉灌注，加重动脉硬化损伤，导致外周血管重塑，影响心肌的结构和功能等。内皮细胞修复与血管形成在CHF中的作用仍需进一步探讨[10]。Ang-酪氨酸激酶受体系统主要调节血管的功能，其主要成员Ang-2能够破坏内皮细胞的完整性，参与血管的形成与重建，降低血管的稳定性，增加血管的通透性。Ang-2被认为是反映内皮细胞功能障碍的标志物之一[11]。本研究结果表明，CHF患者血清Ang-2水平明显升高，且心功能分级越高，Ang-2水平也越高，与国外研究结果一致[2,4]。本研究还对Ang-2与LVEF和NT-proBNP的相关性进行了分析，结果显示，Ang-2与NT-proBNP呈显著的正相关，而与LVEF呈显著的负相关，表明Ang-2能够反映心衰的严重程度，可能与心室重构、内皮损伤、血管重建等有关。

综上所述，CHF患者血清Ang-2明显升高，且其水平与反映心功能的指标(LVEF、NT-proBNP)具有明显的相关性，Ang-2有可能成为评估CHF严重程度的新指标。

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(编辑卓选鹏)

Expression and clinical significance of serum angiopoietin-2 in patients with chronic heart failure

WU Hao-yu1, ZHANG Chun-yan2, LIANG Lei1, WANG Cong-xia2, SHOU Xi-ling1,ZHANG Yan2, MA Wei-dong2, JIA Shan2, ZHENG Yang2, LIU Xiao-huan2

(1. Department of Cardiology, Shaanxi Provincial People’s Hospital, Xi’an 710068;2. Department of Cardiology, the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, China)

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the expression of serum angiopoietin-2 (Ang-2) and its clinical significance in patients with chronic heart failure (CHF). MethodsThe levels of serum Ang-2, N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) and left ventricular ejection fraction (LVEF) were detected in 113 patients with CHF, who were divided into four groups according to New York Heart Association (NYHA: class Ⅰ, n=32; Ⅱ, n=30; Ⅲ, n=26; Ⅳ, n=25). Another 20 healthy volunteers for physical check-up were chosen as the control group. ResultsWith the change of cardiac function (from Ⅰ to Ⅳ), the levels of plasma Ang-2 and NT-proBNP were increased significantly (P<0.05). The level of serum Ang-2 was positively correlated with NT-proBNP (r=0.774, P<0.001), but negatively correlated with left ventricular ejection fraction (r=-0.725, P<0.001). ConclusionThe level of serum Ang-2 has a significant correlation with the severity of heart failure. Ang-2 is expected to be used to predict and evaluate the severity of CHF.

KEY WORDS:chronic heart failure; angiopoietin-2; N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; left ventricular ejection fraction; correlation analysis

收稿日期：2015-07-07修回日期：2016-03-02

基金项目：国家自然科学基金资助项目(No.81273878)；西安市卫生局科技计划项目(No.J2014005)

通讯作者：王聪霞. E-mail: wcx622@163.com

中图分类号：R541.6

文献标志码：A

DOI:10.7652/jdyxb201603007

Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.81273878) and the Technology Project of Xi’an Municipal Bureau of Health (No.J2014005)

优先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160407.0951.004.html(2016-04-07)