时钟基因PER在肿瘤中的研究进展

杨金昊　综述　王平　审校



时钟基因PER在肿瘤中的研究进展

杨金昊①综述王平②审校

摘要昼夜节律钟控制着人类及大多数哺乳动物每天的体温、血压、激素、代谢等节律，这是由于昼夜节律基因调控的结果。PER（period）基因是核心昼夜节律基因之一，现已确认人类的PER基因包括PER1、PER2和PER3，均是抑癌基因。PER基因的表达异常不仅能促进肿瘤的发生，还能改变细胞对放射线和化疗药物的敏感性，为肿瘤患者的放疗和化疗提供新的治疗方向。本文在将对昼夜节律钟基因PER在肿瘤中的研究进展进行综述。

关键词昼夜节律钟PER基因抑癌放射治疗化学治疗

作者单位：①天津医科大学（天津市300070）；②天津医科大学肿瘤医院放射治疗科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室

伴随周而复始的季节变换和昼夜更替，生物行为及生理活动也随之表现出周期性、有序性和协同性，这些节律是由组织器官对光线变化的反应形成，与昼夜节律钟有关［1］。昼夜节律钟控制着人类及大多数哺乳动物每天的体温、血压、激素、代谢等节律，由视觉交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）的中央时钟、外周振荡器和昼夜输入输出通路构成［2］，其对哺乳动物生理活动的调节过程通过黑视蛋白表达的视网膜神经节细胞接收光信号，再通过视网膜下丘脑束（retinohypothalamic tract，RHT）直接传递给SCN，SCN的时钟再通过直接神经元连接以及机体分泌的可扩散分子，向神经内分泌系统（neuroendocrine system，NES）和植物神经系统（autonomic nervous sys⁃tem，ANS）中的其他丘脑中心发出昼夜节律，NES和ANS调控细胞信号，使得外周组织产生耦合昼夜节律。昼夜节律钟异常会导致机体发生明显的症状，如胰岛素抵抗和肥胖［3］。在分子水平上，昼夜节律钟还受到昼夜节律基因的调节。PER基因是最早被复制和鉴定的昼夜节律钟基因，PER基因在SCN、脑以及外周组织中均有表达，是哺乳动物生命活动中的分子中心节律振荡器和外周节律振荡器的重要元件，其中PER2蛋白稳定性与昼夜节律有密切联系［4-5］。此外，有研究提示PER与肿瘤的发生、发展、治疗有着紧密的关系［6-7］。

1　昼夜节律钟基因概述

昼夜节律钟分为中枢昼夜节律钟和外周昼夜节律钟，均受到机体所有组织中表达的同一套昼夜节律钟基因调控。目前发现的昼夜节律钟基因有PER1、PER2、PER3、CLOCK、CRY1、CRY2、Bmal1、CSNK1E、TIM［7-9］、Npas2、Rev-Erba等［10］。其经过相互作用最终形成正常的昼夜节律钟。研究证实哺乳动物体内昼夜节律钟活动的分子机制主要是依赖于自动调节转录反馈回路，该回路由Bhlh-PAS的转录因子BMAL1/CLOCK或者BMAL1/NPAS2二聚体在白天开始时激活转录抑制基因CRY1、CRY2和PER来驱动。当白天结束时，细胞质中累积的PER和CRY蛋白受到SCFE3泛素连接酶复合体、酪蛋白激酶ε/δ和腺苷酸激酶（adenosine 5'-mono⁃phosphate-activated protein kinase，AMPK）的调节，形成抑制类复合物PER/CRY，在黑夜开始时移入细胞核中，抑制BMAL1/CLOCK或BMAL/NPAS2二聚体的活动，并将转录终止复合物转到PER基因和CRY基因上［1］。因此，自动调节转录反馈回路在昼夜节律钟基因的相互作用下，为分子昼夜节律钟的节律性振动提供动力，使得生物的行为以及生理活动保持正常的周期性与协同性。同时，昼夜节律钟还能调节体内特定基因的表达和机体的代谢，如调节胸苷酸合成酶的合成和直接调控细胞周期基因p21和Wee-1等［11-13］，其中Wee-1是昼夜节律钟的一个重要的下游基因，且参与肿瘤抑制［12］，所以昼夜节律基因的损伤和突变导致昼夜节律紊乱与肿瘤的发生有密切关系［14］，有时昼夜节律钟基因异常还会影响睡眠的调节，因此睡眠习惯紊乱和生物节律紊乱与肿瘤密切相关［15-16］。如作为昼夜节律钟核心转录抑制基因之一的PER基因，参与细胞周期的调控，其发生异常会引起生物体昼夜节律钟稳态的破坏和细胞增殖异常，导致肿瘤的发生。

2　PER基因抑制肿瘤的作用

PER基因的肿瘤抑制作用主要是PER1和PER2发挥作用，PER3的肿瘤抑制作用鲜有报道。其机理是当脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）损伤时，PER1基因会激活ATM/ATR和CHK1/2，继而使p53基因激活，被激活的p53基因经转录翻译后成为p53蛋白，从而启动细胞的凋亡程序。高表达的PER2也可以促进p53表达，p53高表达又可以降低c-myc和cyclin B1的表达。因此可以减缓肿瘤细胞的分裂速度及增加肿瘤细胞凋亡率。PER2也可以通过调节与p53基因有关的信号传导来进行基因毒性应激［17］，可见PER基因在机体内是肿瘤抑制基因。昼夜节律钟基因PER1和PER2在DNA损伤时有着保持细胞正常增殖的重要作用，一旦PER1和PER2表达异常或者突变，导致DNA损伤，细胞的增殖便会失控引发肿瘤。然而，近期的一项研究发现野生型、PER1（-/-）和PER2（-/-）型C57/BL6小鼠在自发和放射线诱导癌症的发生方面并无明显区别，使得“PER基因是肿瘤抑制基因”观点受到质疑［18-19］。因此，关于PER基因在肿瘤抑制上的作用，应该进行进一步的流行病学研究以及动物模型实验来考证。

3　PER基因的表达与肿瘤的相互关系

3.1PER1基因与口腔鳞状细胞癌

近年来，Chen等［6］针对PER1基因的表达与口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）的关系进行研究。该研究对41例OSCC患者癌组织和癌旁组织中PER1基因的表达进行测定。免疫组织化学结果显示，在癌旁正常组织中PER1的表达主要在细胞核和细胞质中呈强阳性，而在癌组织中呈低度或中度阳性。OSCC的癌组织中PER1 mRNA的表达水平明显低于癌旁正常组织。该研究还发现Ⅰ期和Ⅱ期OSCC患者的PER1蛋白表达高于Ⅲ期和Ⅳ期患者（P＜0.05），无淋巴结转移的OSCC患者的PER1蛋白表达也高于有淋巴结转移的患者。这可能因为PER1表达下调引起基质金属蛋白水解酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMPs-2）表达上调，同时加大层黏连蛋白受体-1（laminin receptor-1，LAMR-1）在细胞膜上的分布，从而增强肿瘤的侵袭、迁移和转移能力。

3.2PER2基因与肾癌

肾癌（renal cell carcinoma，RCC）是成年人肾部恶性肿瘤，约占全世界所有肿瘤的2%［20］。PER2基因的表达异常参与RCC的发生、发展，然而其分子机制仍未阐明。一项研究对地塞米松处理后的8组RCC细胞系中PER2基因启动子活性和mRNA水平进行测定，发现PER2基因启动子的活动情况和mRNA水平仅在Caki-2细胞中进行24 h的节律性振荡［20］。除此之外，还发现Caki-2中低氧诱导因子-1α（von hippellindan-hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）蛋白过表达，并且认为HIF-1α通过与PER2启动子上类似于乏氧反应元件（hypoxia-response element，HRE）的物质结合，从而增强PER2 mRNA振荡的振幅，因此认为HIF-1α与PER2表达的节律性有一定相关性。该研究还测定这8组RCC细胞系中各种时钟基因的表达情况，发现其均不表达PER2蛋白。虽然实验中Ca⁃ki-2细胞经地塞米松处理后PER2 mRNA呈节律性振荡，但PER2蛋白的表达却在整个实验过程中未被检测出。Caki-2细胞中PER2蛋白的表达缺乏而PER2 mRNA表达活跃的矛盾现象原因未知，有待进一步研究。

3.3PER2基因与弥漫性大B细胞淋巴瘤

生物昼夜节律的失调与哺乳动物昼夜节律基因异常是引发很多肿瘤的潜在因素。Thoennissen等［21］研究提示转录因子CCAAT/增强子结合蛋白α （CCAAT/enhancer-binding protein alpha，C/EBPα）调控其下游靶基因PER2的活动是抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）生长的潜在途径。该研究分析C/EBPα与PER2在人类成熟B细胞瘤中的表达情况，从人类DLBCL、套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）、滤泡细胞淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、Burkitt淋巴瘤（Burkitt lym⁃phoma，BL）和正常扁桃体的新鲜冷冻标本中分离mRNA，结果DLBCL中C/EBPα和PER2的表达与正常扁桃体组织标本相比明显下调，同时这两种基因的mRNA和蛋白质的表达在人类DLBCL细胞系中也显著减少。然而，PER2 mRNA在MCL、FL、BL标本中的表达和正常扁桃体标本相比并无明显区别。癌细胞中PER基因不表达是因PER基因的启动子区域被甲基化，但当测定人类DLBCL中PER2基因启动子区域甲基化状态时，发现只有小部分有甲基化。因此，PER2基因启动子区域甲基化并不是引起DLBCL中PER2 mRNA表达明显降低的根本原因。

3.4PER3基因与结直肠癌

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）成为第三大普遍和致命的癌症之一，结直肠息肉是其最主要的前期病变［22-24］。Alexander等［22］研究PER3可变串联重复序列（variable number of tandem repeats，VNTR）与人类腺癌关系的实验，PER3的VNTR长度多态性包含4或5对编码18个氨基酸的序列。该实验不仅发现PER3基因在腺癌中的表达比正常组织有明显下调，而且腺癌患者有PER3 5-VNTR的可能性是非腺癌者的2～5倍，携带5-VNTR的患者更容易发生生物钟节律紊乱，如5/5PER3变异会对光诱导的黑色素抑制敏感，而4/4纯合子则对其不敏感，由于黑色素在胃肠道中有抗氧化、抗细胞增殖以及抗炎的作用，因此黑色素分泌的抑制会促进CRC以及其他一些癌症的发生。Mazzoccoli等［25］研究发现，PER3的多态性和炎性肠病相关，而炎性肠病又是导致CRC的重要危险因素。以上研究可见PER3的多态性和CRC有密切的关系。

3.5PER1、PER2基因与胃癌

胃癌是常见的恶性肿瘤之一，同时也是最易导致死亡的癌症之一。Zhao等［26］对PER1、PER2与胃癌的关系研究发现，PER1表达与胃癌分期、病理性分化、癌细胞浸润深度以及淋巴结转移密切相关，而PER2仅与胃癌分期、癌细胞浸润深度密切相关，胃癌中PER1的表达水平与PER2的表达水平呈正相关。同时，晚期胃癌PER1和PER2表达较早期低。PER2低表达较PER2高表达的胃癌患者预后差。然而，对于PER1实验并无足够证据证明PER1可作为独立因素预测胃癌患者的预后情况。由此可见，PER1、PER2作为肿瘤抑制基因，与胃癌的发生及预后有一定联系，或许将来还能用于胃癌的治疗或作为胃癌预后的指标。

3.6PER1、PER2基因与乳腺癌

乳腺癌是女性因癌症死亡的主要原因［27］。机体昼夜节律钟的失调已经涉及于许多类型的癌症，乳腺癌便是其中之一。Winter等［28］研究发现在家族性和散发性乳腺癌样本中PER1和PER2明显减少，其中PER1在家族性乳腺癌的肿瘤组织中较散发性乳腺癌的肿瘤组织中减少更明显。这也证明PER1和 PER2有调控基因转录及促进细胞凋亡的作用。因此，在乳腺组织中PER1或PER2的低表达可能潜在抑制细胞凋亡，最终导致癌变。另外，该研究将一组含低水平PER1或PER2的乳腺癌组织与高表达PER1或PER2的组织进行对比，结果PER1低表达的肿瘤组织对雌激素受体（estrogen receptor，ER）的不良反应比高表达PER1的组织强，而PER2却无这样的结果，这也就初步证明PER1的低表达与ER异常存有一定关联，提示PER1可能像BRCA1一样调控ER基因的转录。乳腺癌易感性增加可能是由于PER1表达降低，从而导致ER功能异常所致，也有研究指出PER基因的表达异常导致乳腺癌可能是因为PER1、PER2的启动子被甲基化而不是因为基因突变［7，26］。以上研究结果表明PER1和PER2的表达对乳腺癌发生起重要的作用。

1995年3月下旬，也就是在梁建英毕业前的4个月，铁道部高速办、科技司在她的母校主持召开了确定京沪高速铁路重要技术参数的学术会议。这次会议确定的每小时300 km的速度目标值，极大地鼓舞了全校师生。幸运的是，就在这中国高铁喷薄欲出的艰苦探索阶段，梁建英一毕业就来到中国的“轨谷”——目前中国60%高铁动车组的生产地青岛四方工作。

3.7PER1、PER2、PER3基因与非小细胞肺癌

Liu等［7］研究使用免疫组织化学染色发现，PER1、PER2、PER3主要位于人类正常肺组织的肺泡上皮和正常支气管上皮的细胞核中。对于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），PER1、PER2、PER3在癌组织中的表达低于癌旁正常肺组织中的表达，PER1的低表达可导致肿瘤细胞的低分化、肿瘤的大小变化、p-TNM分期升高以及淋巴结的转移，然而和患者年龄、性别以及疾病的组织学类型无明显相关。同样，PER2与PER3的表达也与NSCLC发生的这些因素相关［7］，NSCLC中PER基因低表达被认为是CpG岛的高度甲基化或PER基因启动子的异常乙酰化使得PER基因沉默导致［1］。因此，PER基因可能在NSCLC中作为肿瘤抑制基因而存在。此外，在对NSCLC患者预后的调查中还发现人类PER1、PER2、PER3高表达比低表达的生存时间更长，所以PER基因也许还能作为NSCLC预后新的标记物［7］。

3.8PER基因与其他部位的肿瘤

PER基因的研究涉及不同的肿瘤，除上述肿瘤以外，其表达异常还与神经胶质细胞瘤、急性髓性白血病（acute myelogenous leukemia，AML）、子宫内膜癌、胰腺癌、肝癌、颈部鳞状细胞癌、慢性粒细胞性淋巴瘤［1］、前列腺癌［29］等有关，PER作为肿瘤抑制基因，与细胞的增殖与凋亡有关，其正常运作是细胞能有规律地正常增殖与凋亡的原因之一，但在各个不同组织中的肿瘤抑制机制尚未完全证明，还有待进一步研究。

4　PER基因与肿瘤的治疗

4.1PER2基因与乳腺癌的化疗

4.2PER1、PER2基因与神经胶质瘤的放疗

神经胶质瘤是颅内最常见的原发性肿瘤，由于手术很难完全切除，因此常采用术后放疗的方法，但放疗在杀伤肿瘤细胞的同时也伤害了正常组织的细胞，因此制约肿瘤的后续治疗［30］。时间生物学研究发现肿瘤细胞的昼夜节律表达与正常细胞不同，因此可以利用昼夜节律钟基因对肿瘤细胞的调控来进行合理的放疗，以达到既对正常组织的伤害最小，又能杀伤肿瘤细胞的最佳治疗效果。Niu等［30］发现PER1和PER2的表达在胶质瘤组织中仅在约12 h内表现出节律性，而在正常组织中于24 h内都有节律性，再用X射线分别照射正常以及胶质瘤组织，发现胶质瘤组织中的PER1和PER2的mRNA水平较未照射时明显增加。而在正常组织中，除在ZT12时照射PER1表达明显增加外，其余时间并无明显变化，说明X射线照射可以增加胶质瘤中PER1和PER2基因的表达。该实验还发现，高表达的PER1和PER2经放射线照射后可以上调p53的表达，使细胞停留在G2/M期。另外，高表达的PER1和PER2还可以增加胶质瘤对X射线的敏感性，促进肿瘤细胞的凋亡。可见PER1、PER2基因的表达可能提高胶质瘤的放疗效果，为胶质瘤的放疗提供新的方向。

4.3PER2基因与CRC放化疗预后之间的联系

近几年来，由于部分放化疗会增加患者死亡率。因此，判断哪些患者行放化疗后预后较好成为当今一项重要课题。Lu等［31］测定20例CRC病理完全缓解（pathological complete regression，pCR）患者和20例CRC非pCR患者组织中的昼夜节律钟基因表达，发现PER2与其他一些昼夜节律钟基因（CLOCK 与CRY2）在pCR患者中表达明显高于非pCR患者。由于时钟基因的一些下游基因与细胞对放化疗的反应有重要联系，该研究还比较两组患者PER2、CLOCK、CRY2的关键下游基因的表达，结果发现c-myc在pCR患者中明显增加。因为PER2基因是生物节律钟中的一个核心组成成分，并且有抑癌作用。所以在Lu等［31］研究中，CRC pCR患者预后比非pCR患者预后佳，可能是因为pCR患者体内PER2表达较高，有更强烈的昼夜节律。综上所述，昼夜节律钟基因可能在今后判断CRC放化疗预后中起到重要作用。

5　结语

PER基因是核心的昼夜节律钟基因之一。由于PER基因和细胞周期的调控有关，参与细胞周期的调节，使得细胞能够正常地增殖和凋亡，同时也是肿瘤抑制基因，其表达异常会导致肿瘤的发生，对于部分肿瘤，如OSCC和胃癌晚期的患者PER表达比早期患者低。除此之外，PER基因的表达不同可影响细胞对放射线及化疗药物的敏感性，与肿瘤的放化疗疗效相关，这为肿瘤的治疗提供了新的基础及临床研究方向。

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（2016-03-27收稿）

（2016-04-19修回）

（编辑：孙喜佳校对：邢颖）

Research progress on the circadian clock gene PER in tumors

Jinhao YANG1，Ping WANG2

1Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2Department of Radiotherapy，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China

Correspondence to：Ping WANG；E-mail：wangping@tjmuch.com

AbstractCircadian clock governs 24-hour rhythms in body temperature，blood pressure，circulating hormones，metabolism，and other physiological parameters in humans and most mammals.The circadian clock is regulated by circadian clock genes.For instance，period（PER）is a core circadian clock gene.Human PER includes PER1，PER2，and PER3，which play a role in cancer suppression.Abnormal PER expression not only causes cancer but also changes cellular sensitivity to radiation and chemotherapeutic drugs.Thus，this theory has provided a new direction for cancer radiotherapy and chemotherapy.This paper presents the research progress on PER in tumors.

Keywords：circadian clock，PER gene，cancer suppressor，radiotherapy，chemotherapy

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.10.352

通信作者：王平wangping@tjmuch.com

作者简介

杨金昊专业方向为临床医学。E-mail：630011258@qq.com