他克莫司软膏联合乌龙散治疗白癜风的疗效及对血清IL-18和IFN-γ的影响

于　越,冯玉康

(上海市浦东新区周浦医院,上海 201318)



他克莫司软膏联合乌龙散治疗白癜风的疗效及对血清IL-18和IFN-γ的影响

于越,冯玉康

(上海市浦东新区周浦医院,上海 201318)

[摘要]目的观察他克莫司软膏联合乌龙散治疗白癜风的疗效及对患者血清IL-18和IFN-γ的影响。方法将72例白癜风患者随机分为治疗组(36例)和对照组(36例)，2组都外搽他克莫司软膏，治疗组再口服乌龙散，比较2组治疗前后血清IL-18和IFN-γ水平的变化及临床效果。结果治疗12周后，治疗组血清中IL-18和IFN-γ水平显著低于治疗前(P均<0.05)，对照组治疗前后上述指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗组显效率、总有效率均显著高于对照组(P均<0.05)，起效时间明显短于对照组(P<0.05)。结论他克莫司软膏可影响白癜风患者血清中IL-18和IFN-γ水平，联合用药的临床效果优于单用乌龙散。

[关键词]白癜风;他克莫司;乌龙散;IL-18;IFN-γ

白癜风是一种常见的后天局限性或泛发性皮肤色素脱失病。其病因尚不清楚，而已知的成因是自身免疫系统出现问题，自身的淋巴细胞会清除皮肤内的色素细胞，令皮肤变白。他克莫司为一种强力的新型免疫抑制剂，文献报道其治疗白癜风效果良好，不良反应少[1-2]。笔者观察了他克莫司软膏联合乌龙散治疗白癜风的疗效及对患者血清中白细胞介素-18(IL-18)和γ-干扰素(IFN-γ)水平的影响，现将结果报道如下。

1临床资料

1.1诊断标准及纳入标准根据中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组制定的白癜风临床诊断标准[3]进行诊断。纳入标准：①符合上述诊断标准的白癜风患者，年龄9～60周岁；②不伴有自身免疫性疾病及其他重大疾病；③接受过其他治疗，例如外用糖皮质激素、中药治疗、物理疗法等，疗效均不满意；④未经其他免疫抑制剂治疗或停药3个月以上。排除标准：①年龄在9周岁以下，60周岁以上者；②孕妇及哺乳者；③患有其他自身免疫性疾病或重大疾病者；④经其他免疫抑制剂治疗或停药3个月以下者。

1.2一般资料观察病例为我院门诊白癜风患者72例，男34例，女38例；年龄9～60岁；病程2个月～7年；根据标准分型[3]，局限型17例，散发型24例，泛发型16例，肢端型11例，节段型4例；进展期29例，稳定期43例。随机分为治疗组和对照组各36例。2组性别、年龄、病程及临床分型分期比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。另外随机抽取30例来院体检静脉血IL-18、IFN-γ正常者作为健康组，其中男15例，女15例；年龄19～45岁，平均28.5岁。

1.3治疗方法治疗组给予乌龙散(西安万隆制药股份有限公司)口服，1袋/次，2次/d，连用12周；同时成年患者每天外用0.1%他克莫司软膏(商品名：普特彼，安斯泰来制药有限公司)，儿童(<12岁)使用0.03%他克莫司软膏，2次/d，涂于白斑部位。对照组给予乌龙散(西安万隆制药股份有限公司)口服，1袋/次，2次/d，连用12周。

1.4观察指标治疗期间每周复诊1次，观察记录白斑变化，疗程结束后判断疗效。分别于治疗前、治疗后记录病情活动指标的变化，采集血样本，检测血清中IL-18和IFN-γ指标的变化。IL-18和IFN-γ采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测。检测试剂：人IL-18 定量EIA 试剂盒(上海森雄科技实业有限公司)，人IFN-γ定量EIA 试剂盒(上海森雄科技实业有限公司)。治疗组和对照组分别于治疗前后分别测血、尿常规及肝肾功能；观察胃肠道症状(如恶心、呕吐、食欲不振等)及其他不良反应情况。

1.5临床疗效评定标准[3]痊愈：白斑全部消退且恢复正常肤色；显效：白斑恢复正常肤色的面积占皮损面积为50%～100%；有效：白斑恢复正常肤色的面积占皮损面积的10%～50%；无效：白斑恢复正常肤色的面积占皮损面积的0%～10%。显效率=(痊愈例数+ 显效例数) /总例数×100%，总有效率=(有效例数+显效例数+痊愈例数)/总例数×100%。

1.6统计学方法采用SPSS 13. 0 统计软件进行数据处理。计量资料比较行t检验，计数资料比较行2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.13组血清IL-18和IFN-γ水平比较治疗前，治疗组和对照组IL-18和IFN-γ水平显著高于健康组(P均<0.05)。治疗后治疗组血清IL-18和IFN-γ水平显著降低(P均<0.05)，且明显低于对照组(P均<0.05);对照组与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　3组血清IL-18和IFN-γ水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.2治疗组和对照组临床疗效比较治疗组中痊愈13例(36%)，显效11例(31%)，有效9例(25%)，无效3例(8%)，显效率为67%，总有效率为92%，平均起效时间为20 d。对照组中痊愈8例(22%)，显效9例(25%)，有效15例(42%)，无效4例(11%)，显效率为47%，总有效为89%，平均起效时间为32 d。治疗组和对照组总有效率比较差异有统计学意义(2=9.45，P<0.05)，显效率比较差异有统计学意义(2=6.02，P<0.05)；2组起效时间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3治疗组和对照组不良反应比较治疗组有1例患者出现轻度红斑，3例患者出现轻微的瘙痒、灼热感或刺痛等不适感，均能耐受；对照组无明显不良反应发生。

3讨论

白癜风的病因复杂，传统中医认为白癜风乃体内气血不行，阴阳失调所致。近年研究发现其与免疫异常存在很大的关系。

乌龙散主要成分为黄芪、红花、当归、川芎、赤芍、蒺藜、桃仁、何首乌、苍术、地龙、柴胡、白薇、桂枝、海螺蛸、紫草、重楼、龙胆、降香、墨旱莲、白药子、甘草等，具有调和营卫、活血祛风、健脾益肾等功效，用于治疗营卫失调，瘀血阻络、脾肾不足所致的白癜风。乌龙散可促进体内毒素的外排，使机体的生理功能恢复稳定平衡状态，对白癜风的治疗效果明显[4]。

他克莫司是从链霉菌属中分离出的发酵产物，为一种强力的新型免疫抑制剂。他克莫司通过抑制钙调神经磷酸酶的活性，从而抑制T淋巴细胞活性和各种细胞因子的产生，从而使皮损局部异常免疫反应消失，使得残存的黑素细胞得以生长增殖，产生色素，使白癜风的发展停滞进而修复白斑。他克莫司还能刺激角质形成细胞而促进黑素细胞的生长，创造有利于黑素细胞迁移的环境[5]。国外研究发现该药治疗白癜风效果良好，尤其是儿童白癜风效果显著[6]。

IL-18主要来源于单核巨噬细胞样细胞，可由活化的T 细胞、活化的巨噬细胞、表皮角质形成细胞、成骨细胞等合成，IL-18水平增高可促进T 细胞增殖，刺激产生Th1 相关的细胞因子(如IFN-γ、IL-2等)而参与白癜风的炎症反应及发病过程[7-8]。IFN-γ可加强黑素细胞表面细胞间黏附因子-1(ICAM-1)的表达，激发白细胞与黑素细胞粘连，启动细胞毒性损伤[9]。

本研究结果显示，白癜风患者血清IL-18和IFN-γ水平显著高于健康组。他克莫司可使血清IL-18和IFN-γ水平显著下降。乌龙散则对IL-18和IFN-γ的表达水平无明显影响，其作用机制可能与免疫机制无关。他克莫司软膏联合乌龙散治疗白癜风的临床效果强于单用乌龙散治疗，同时联合治疗能缩短平均起效时间。同时笔者在治疗过程中发现，有5例患者(不计入本文病例)，在接受本治疗前，已接受单独他克莫司软膏治疗4周，白斑无扩展，但色素没有再生；后联合治疗口服乌龙散后，1周内迅速有色素生成。3个月后，色素回复75%以上。虽然样本量较小，但在某种程度上也证明了联合治疗白癜风的临床效果要强于单独使用他克莫司软膏或乌龙散的治疗。

[参考文献]

[1]Grimes PE,Soriano T,Dytoc MT. Topical tacrolimus for repigmentation of vitiligo[J]. J Am Acad Dermatol,2002,47(5):789-791

[2]伍金妹，侯宜金. 他克莫司软膏治疗白癜风的随机对照开放研究[J]. 中国医药指南，2011，9(18)：25-26

[3]全国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组. 白癜风临床分型及疗效标准(2003年修订稿)[J]. 中华皮肤科杂志，2004，37(7):440

[4]查方旭. 胸腺肽和乌龙散联合治疗白癜风的临床疗效观察[J]. 大众健康：理论版，2012(10):139-140

[5]Lan CC,Chen CS,Chiou MH,et al. FK506 Promotesmelanncyte and melanoblast growth and creates a favourable millionfor cell migration via keratinocytes: possible mechanisms of how tacrolimus ointment induces repigmentation in pients with vitiligo[J]. Br J Dermatol,2005,153(3):498

[6]Silverg NB,Lin P,Travis L,et al. Tacrolimus ointment promotes rcpigmentation of vitiligo in children：A review of 57 cases[J]. J Am Acad Dermatol,2004,51(5):760-766

[7]田波，何立，等． 白癜风患者血浆IL-18表达水平和免疫功能的研究[J]. 中国麻风皮肤病杂志，2013，29(10): 678-679

[8]Ushio S,Namba M,Okura T,et al. Cloning of the cDNA for human IFN-γ inducing factor, expression in Escherichia coli，and studies on the biologic activities of the protein[J]. J Immunol,1996,156(11):4274-4279

[9]Harris JE,Harris TH,Wolfgang W,et al. A mouse model of vitiligo with focused epidermal depigmentation requires IFN-γ for autoreactive CD8 T-cell accumulation in the skin[J]. The Journal of investigative dermatology,2012,132(7):1869-1876

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.03.025

[中图分类号]R758.41

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)03-0293-03

[收稿日期]2015-03-15