Ⅱ型肝素诱导血小板减少症的危险因素分析

郑煜+王齐兵+李晓晔

摘 要 目的：分析我院心内科患者发生II型肝素诱导血小板减少症的危险因素。方法：收集筛选我院心内科自2004年1月—2013年7月间使用肝素抗凝治疗过程中产生II型肝素诱导的血小板减少症的病例进行临床资料分析，根据使用肝素后血小板数减少的比例以50%为界，将患者分为明显减少组和未明显减少组。主要分析指标为性别、年龄、肝素制剂、肝素治疗时间、合并使用抗血小板药物、使用肝素前血小板计数、内生肌酐清除率、丙氨酸转氨酶以及谷氨酸转氨酶。结果：131例患者中使用肝素类型为普通肝素（介入手术过程中使用）和低分子肝素，其中血小板明显减少为32例，血小板未明显减少为99例。统计结果显示年龄和用药前血小板计数存在统计学差异。结论：年龄和用药前血小板计数可能为II型肝素诱导产生血小板减少的危险因素。

关键词 血栓 肝素诱导血小板减少 危险因素

中图分类号：R973.2； R595.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）09-0046-03

Analysis of risk factors of heparin-induced thrombocytopenia

ZHENG Yu1， WANG Qibing2， LI Xiaoye1（1. Department of Pharmacy， 2. Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the risk factors of type II heparin-induced thrombocytopenia. Methods： The clinical data from type II heparin-induced thrombocytopenia cases occurred during the anticoagulation therapy from January， 2004 to July， 2013 in department of cardiology of our hospital were collected and analyzed. All the patients were divided into a significant thrombocytopenia group （thrombocytopenia over 50%） and an inconspicuous thrombocytopenia group（thrombocytopenia under 50%）. Some indicators were analyzed， such as gender， age， heparin dosage forms， time for heparin treatment， the combined use of antiplatelet drugs， platelet count before heparin treatment， clearance rate of creatinine， alanine transaminase and glutamic pyruvic transaminase. Results： An unfractionated heparin or a low molecular weight heparin was used in 131 cases of patients， in which there were 32 cases as significant thrombocytopenia and 99 cases as inconspicuous thrombocytopenia. The statistical results showed that age and platelet count before treatment were significantly different. Conclusion： The age and platelet count before medication may be the risk factors for type II heparin-induced thrombocytopenia.

KEY WORDS thrombosis； heparin-induced thrombocytopenia； risk factors

肝素诱导的血小板减少症（heparin induced thrombocytopenia， HIT）是肝素治疗患者的严重并发症。该病可表现为由免疫介导所致的血小板大量丢失，通常在肝素治疗后5～14 d发生。其临床特点为血小板减少和发生动（静）脉血栓风险增加[1]。在心内科筛查HIT存在不确定性，因为许多合并药物原因也可导致患者发生血小板减少，如阿司匹林、氯吡格雷，IIb/IIIa受体拮抗剂等。HIT是一种一过性的自身免疫性疾病，导致HIT的主要抗原是肝素-PF4复合物，两者结合后构象发生改变而形成新抗原，并刺激机体产生抗此复合物的抗体。一方面，此过程周而复始，凝血效应放大；另一方面，促凝颗粒可促使凝血酶大量产生，并导致矛盾性血栓形成[2]。本文采用回顾性研究方法，分析肝素诱导产生血小板减少的危险因素，为临床制定安全的治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2004年1月—2013年7月间我院心内科介入治疗过程中使用肝素抗凝治疗时发生HIT病例。判定标准：血小板计数<100×109/L。

1.2 方法

通过复旦大学附属中山医院信息管理系统收集符合条件患者的病历，记录患者的性别、年龄、肝素制剂、肝素治疗时间、合并使用抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷以及IIb/IIIa受体拮抗剂）、使用肝素前血小板计数、内生肌酐清除率（Ccr）、丙氨酸转氨酶（ALT）以及谷氨酸转氨酶（AST），同时记录患者临床出血和血栓的情况。其中低分子肝素用量为4 000～5 100 IU，普通肝素为留置导管时给药。采用参数和非参数检验从中筛选肝素相关血小板减少的危险因素。

血小板计数（血小板数值×109/L）减少分为4级[3]：Ⅰ级75～99；Ⅱ级50～74；Ⅲ级25～49；Ⅳ级<25。其中I、II级为轻度，临床处理方式为观察；III级为中度，密切观察，如有出血征兆输注血小板；Ⅳ级为重度，输注血小板。其他检验标准为Ccr<50 ml/min、ALT>75 IU/L、AST>40 U/L为异常。

1.3 统计学分析

应用SPSS 16.0统计学软件进行独立样本t检验或卡方检验处理使用肝素制剂后血小板数量的变化。

2 结果

2.1 患者基本情况

入选患者共131例，其中男性78例，女性53例，平均年龄（55.7±10.5）岁，行冠状动脉造影术者为93例（71%）。肝素制剂主要包括低分子和普通肝素制剂，其中低分子肝素用药方法为皮下注射2次/d（行冠状动脉造影术中使用普通肝素）。使用肝素的时间为1～7 d，中位数为3 d。131例患者中Ccr<50 ml/min者43例（32.8%），ALT异常者32例（24.4%），AST异常者44例（33.5%）。单独使用肝素抗凝为32例（24.4%），联合阿司匹林抗凝治疗为95例（72.5%），联合阿司匹林和氯吡格雷抗凝治疗为43例（32.8%），联合阿司匹林、氯吡格雷和IIb/IIIa受体拮抗剂为8例（6.1%）。在发生严重血小板减少症后，立即停用肝素，并予以抗凝血酶治疗。

2.2 血小板减少情况分析

根据HIT的防治临床指南，将血小板计数较应用肝素前下降≥50%作为筛查HIT的其中一项指标。131例HIT患者中有32例使用肝素后发生血小板计数明显减少>50%（血小板减少组），99例使用肝素制剂后未发生血小板计数明显减少<50%（血小板未明显减少组）。在血小板明显减少组（32例）中：轻度减少为21例，中度减少为9例，重度减少为2例。

2.3 血小板减少的影响因素分析

对血小板减少组和血小板未明显减少组的年龄、性别、用药前血小板计数、内生肌酐清除率、ALT以及AST、肝素类型、肝素使用时间以及合并使用抗血小板药物进行统计分析。结果显示，年龄和用药前血小板计数的差异均有统计学意义（P<0.05），这说明年龄和用药前血小板计数有可能是HIT的危险因素（表1）。

对两组患者用药前PLT<100×109/L、Ccr<50 ml/min、ALT>75 IU/L、AST>40 U/L构成比进行统计分析，结果显示两组患者中用药前PLT<100×109/L构成比差异有统计学意义。

3 讨论

肝素是目前心内科介入手术过程应用最广泛的抗凝药物之一。肝素诱导的血小板减少是治疗的常见并发症，由于有着很高的病死率，越来越引起人们的重视。HIT可分为I型和Ⅱ型。I型HIT较常见，是非免疫性反应，可能与肝素直接激活血小板相关，是一种良性反应，血小板数下降程度较轻且可自行恢复。Ⅱ型HIT则是免疫介导的综合征，能引起严重血小板减少，且主要并发症并非出血而是血栓形成，临床可发生广泛的动、静脉血栓形成[4]。通常临床表现为血小板计数持续性下降，在肝素使用后的5～14 d血小板计数下降幅度>50%。

尽管阿司匹林和氯吡格雷都是引起血小板减少的常见药物，但多在服药2～3个月内发生，最常见的表现是血栓性血小板减少性紫癜[5]。IIb/IIIa受体拮抗剂（替罗非班注射液）导致的血小板减少的发生率为0.1%～0.5%，Bougie等[6]报道了4例替罗非班导致的血小板减少，所有患者均出现出血事件。在本研究中我们也发现了Ⅱ型HIT的发生与联合使用阿司匹林、氯吡格雷和IIb/IIIa受体拮抗剂无关。

以往认为低分子肝素导致这种抗原和抗体反应的强度相对减弱。但本研究并未表明低分子肝素导致Ⅱ型HIT危险会显著低于普通肝素[7]，因此Ⅱ型HIT患者应同样避免使用低分子肝素。根据HIT的防治临床指南，将血小板计数较应用肝素前下降≥50%作为筛查HIT的其中一项指标。

通过统计我们发现用药前的血小板计数和年龄为Ⅱ型HIT的危险因素。而肝肾功能不全并未对Ⅱ型HIT的发生产生明显的影响，说明了Ⅱ型HIT的发生是一类免疫反应，与药物的代谢无关。

当患者发生Ⅱ型HIT时，产生的抗肝素诱导的血小板因子4（PF4）抗体仍在体内存在3个月左右时间，患者此后仍需谨慎使用肝素。同时对患者应建立信息卡，以方便今后更安全使用肝素类制剂，同时，建立和完善相关实验室检测对于临床工作有指导价值。

参考文献

[1] 申玉静， 杨跃进. 肝素诱导的血小板减少症诊断与治疗[J]. 中华心血管病杂志， 2009， 37（4）： 381-384.

[2] 阙斌， 聂绍平， 马长生. 肝素诱导的血小板减少症诊断和治疗进展[J]. 中国心血管病研究杂志， 2006， 4（5）： 389-391.

[3] 周际昌. 抗肿瘤药的不良反应及处理[M]. 北京： 人民卫生出版社， 1998： 24-25.

[4] 史旭波， 胡大一. 警惕肝素诱导的血小板减少症[J]. 临床荟萃， 2008， 23（8）： 533-536.

[5] Balamuthusamy S， Arora R. Hematologic adverse effects of clopidogrel [J]. Am J Ther， 2007， 14 （1）： 106-112.

[6] Bougie DW， Wilker PR， Wuitschick ED， et al. Acute thrombocytopenia after treatment with tirofiban or eptifibatide is associated with antibodies specific for ligand - occupied GPIIb / IIIa [J]. Blood， 2002， 100 （6）： 2071 - 2076.

[7] Morris TA， Castrejon S， Devendra G， et al. No difference in risk for thrombocytopenia during treatment of pulmonary embolism and deep venous thrombosis with either low-molecular -weight heparin or unfractionated heparin ： a metaanalysis[J]. Chest ， 2007， 132（4）： 1131-1139.