外用强效糖皮质激素联合中、低剂量口服糖皮质激素治疗大疱性类天疱疮的疗效与安全性评价

徐牧迟+潘萌+朱海琴+李卫平+叶亚芬+徐静+郑捷

摘 要 目的：比较使用单纯外用强效糖皮质激素与再联合中、低剂量口服糖皮质激素治疗大疱性类天疱疮患者的疗效及其相关影响因素。方法：对2009—2013年间收治的54例大疱性类天疱疮患者，先评估疾病严重程度，然后随机分成两组治疗：单纯外用0.05%丙酸卤米松乳膏（根据皮损范围给予15 ～ 60 g/d治疗）组和外用0.05%丙酸卤米松乳膏联合口服中、低剂量泼尼松[轻、中度患者剂量为0.2 mg/（kg·d）、重度患者剂量为0.4 mg/（kg·d）]组。记录患者的每天新发水疱数、疾病控制天数、复发次数、不良反应和死亡率，对患者的外周血嗜酸性粒细胞（eosinophil， EOS）计数、血清白蛋白和总免疫球蛋白E水平与临床症状的相关性进行分析，并进一步对影响患者疾病严重程度和治疗疗效的相关因素进行评价。结果：在单纯外用组，治疗3周后，患者的每天新发水疱数和血EOS计数明显减少；在联合口服组，治疗2周后，患者的每天新发水疱数即明显减少，血EOS计数在3周后也明显减少。在单纯外用组和联合口服组，患者的血EOS计数与每天新发水疱数都呈正相关性；在联合口服组，患者的血清白蛋白水平与每天新发水疱数呈负相关性。治疗3周内，联合口服组的疾病控制率远大于单纯外用组；对轻、中度患者，联合口服组的复发率也较单纯外用组低；不同疾病严重程度的患者在联合口服组和单纯外用组的不良事件发生率无明显差异。结论：与使用单纯外用糖皮质激素相比，再联合中、低剂量口服糖皮质激素治疗大疱性类天疱疮可较快地控制疾病、降低复发率，而不良反应发生率没有明显增加。在治疗过程中，患者的外周血EOS计数和临床症状呈正相关性，故可作为疗效的观察指标；总免疫球蛋白E水平升高、低龄是疾病严重的危险因素。

关键词 类天疱疮 外用糖皮质激素 疗效

中图分类号：R977.11； R758.66 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2016）09-0014-06

Evaluation of the efficacy and safety of topical potent glucocorticoid combined with low or middle dose of systemic glucocorticoid in the treatment of patients with bullous pemphigoid*

XU Muchi1，2**， PAN Meng1***， ZHU Haiqin2， LI Weiping1， YE Yafen1， XU Jing1， ZHENG Jie1（1. Department of Dermatology， Ruijin Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China； 2. Department of Dermatology， North Ruijin Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 201801， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the efficacy of topical potent glucocorticoid combined with low or middle dose of oral glucocorticoid in the treatment of patients with bullous pemphigoid （BP） and analyze the factors that influence the outcome and prognosis. Methods： Fifty-four BP patients enrolled in this study were randomly divided into a control group receiving topical 0.05% halometasone propionate cream （15 ～ 60 g/d according to lesion area） and an observation group receiving topical glucocorticoid combined with oral prednisone [the dosage was 0.2 mg/（kg·d） for those with moderate disease or 0.4 mg/（kg·d） for those with extensive disease] based on the severity of their diseases （moderate or extensive）. The daily newly appeared bullae， the days for disease controlled， the times for recurrence， adverse reactions and mortality rate were recorded and the correlation among peripheral blood eosinophil count and the levels of albumin and total immunoglobin E and clinical severity were analyzed， and furthermore， the related factors affecting the severity of disease and the efficacy of therapy were evaluated. Results： The number of newly appeared bullae and eosinophil count were significantly reduced in the control group after 3 week treatment and in the observation group after 2 or 3 week treatment. There was a positive correlation between the number of newly appeared bullae and eosinophil count in both groups and a negative correlation between the serum albumin level and the number of newly appeared bullae in the observation group. Disease control rate was significantly higher in the observation group than the control group and recurrence rate was much lower in the observation group than the control group for the patients with mild to moderate disease. There were no significantly differences between two groups in the incidence of adverse event in the patients with different severity of disease. Conclusion： Topical glucocorticoid combined with low dose of oral glucocorticoid is effective for the treatment of BP and can fast control disease and decrease the relapse rate without a significant increase of adverse reaction. There is a positive correlation between the peripheral blood eosinophil count and the clinical symptoms， which can be used as an observation indicator for efficacy. High level of total immunoglobin E and low age are the risk factors for severity of BP.

KEY WORDS pemphigoid； topical glucocorticoid； efficacy

大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid， BP）是一种最常见的自身免疫性大疱性皮肤病，临床上表现为躯干、四肢的正常皮肤或在水肿性红斑的基础上出现散在分布的水疱、大疱，且这些疱疮的疱壁紧张、疱液澄清、尼氏征阴性，常伴有剧烈瘙痒，但很少累及黏膜。BP好发于老年人群，他们往往同时存在一些慢性疾病，需接受多种药物的治疗，死亡率较高。根据已有文献，BP患者第1年间的死亡率高达6% ～ 41%，中国为12.9%[1-5]。有关研究证实，大剂量系统使用糖皮质激素和老年BP患者的死亡率有关[6]。

BP的发病机制十分复杂，除了患者体内产生的抗基底膜带抗体与自身抗原结合引起真、表皮分离导致BP外，在抗原、抗体结合后发生的一系列免疫炎症反应还会活化补体，引起肥大细胞脱颗粒以及中性粒细胞和嗜酸性粒细胞（eosinophil， EOS）的聚集，最终激活蛋白裂解酶，使得半桥粒结构被破坏，导致BP[7]。BP复杂的发病机制提示了临床治疗途径的多样性，因此除使用免疫抑制剂抑制自身免疫应答外，如何进行局部治疗以消除补体、肥大细胞和其他炎症细胞对皮损局部的影响也是目前BP治疗相关研究的重要方向。

上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤病科对2007年1月—2009年2月本科病房收治的BP患者予以外用0.05%丙酸卤米松乳膏治疗并与之前给予系统糖皮质激素治疗的BP患者进行比较分析，结果显示对轻、中度 BP患者，外用糖皮质激素治疗BP的疗效与系统使用糖皮质激素相当，而不良反应明显减少[8]。不过，在具体治疗过程中也发现，外用糖皮质激素治疗具有耗时长、对护理人员要求高和部分患者疾病易复发、甚至出现治疗抵抗的现象。为了达到缩短疾病病程、尽快控制疾病症状和减少疾病复发的目的，本研究尝试使用外用糖皮质激素联合中、低剂量口服糖皮质激素治疗BP，并就其疗效和不良反应与单纯外用糖皮质激素的方法进行比较，同时对患者的年龄、外周血EOS计数、血清白蛋白和总免疫球蛋白（immunoglobin， Ig）E水平等与治疗疗效的相关性进行分析。

1 病例与方法

1.1 病例收集及分组

本研究共纳入54例于2009年10月—2013年12月在上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤病科就诊并经临床及病理学检查、直接和间接免疫荧光试验确诊的BP患者。对这些患者，采用随机入组的方式，依照序号分为单纯外用组和联合口服组。单纯外用组有28例患者，都为初发BP患者，他们接受单纯外用0.05%丙酸卤米松乳膏治疗。在这28例患者中，有男性18例、女性10例，男、女比为1.8∶1；发病年龄最大的89岁、最小54岁，平均发病年龄（74±13）岁；轻、中度疾病者18例，重度疾病者10例。联合口服组有26例患者，其中男性20例、女性6例，男、女比为3.3∶1；发病年龄最大的80岁、最小18岁，平均发病年龄（62±16）岁；轻、中度疾病者14例，重度疾病者12例。这26例患者中有11例重度患者是初发BP患者，他们接受口服泼尼松20 mg/d联合外用0.05%丙酸卤米松乳膏治疗；其余15例患者都是在外院经大剂量口服糖皮质激素治疗无效或又复发者，他们在我科接受诊治后已逐步减量至口服泼尼松10 ～ 20 mg/d治疗，维持此剂量并联合外用0.05%丙酸卤米松乳膏继续治疗。分析两组患者的性别、发病年龄及治疗前的基础状况等，发现两组间的差异没有统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方法

单纯外用组：根据疾病严重程度给予患者全身外用0.05%丙酸卤米松乳膏15 ～ 60 g/d治疗，其中对皮损面积≤20%的患者给予局部外用0.05%丙酸卤米松乳膏15 g/d治疗；对皮损面积在21% ～ 50%间的患者给予全身外用0.05%丙酸卤米松乳膏30 g/d治疗；对皮损面积>50%的患者给予全身外用0.05%丙酸卤米松乳膏45 ～ 60 g/d治疗。待患者疾病获得控制后，将外用丙酸卤米松乳膏的日剂量减少1/4，之后再每8周减量1/4。如果治疗3个月仍无法达到疾病控制，则加用中、低剂量口服泼尼松治疗。

联合口服组：对患者除给予全身外用0.05%丙酸卤米松乳膏治疗外，还加用口服中、低剂量泼尼松0.2 ～ 0.4 mg/（kg·d）治疗。待患者疾病获得控制后，将口服泼尼松的日剂量每4周减少1/8。如果治疗3个月仍无法达到疾病控制，则将泼尼松日剂量翻倍；若此后1个月内还无法达到疾病控制，再加用细胞毒药物甲氨蝶呤治疗。

1.3 临床观察指标

对两组患者在治疗前后、直至1年内的临床指标进行长期观察随访，随访内容包括每天新发水疱数、血EOS计数、血清白蛋白和总IgE水平。在治疗3周末时，根据患者的每天新发水疱数判定其疾病是否获得控制，并在此后的随访期内观察患者疾病的复发情况及用药后的不良反应。

1.4 疾病的严重程度、获得控制和复发的判定

疾病严重程度的判定——轻度：每天新发水疱数<4个；中度：每天新发水疱数4 ～ 10个；重度：每天新发水疱数>10个。

疾病获得控制的判定——获得控制：连续3 d每天新发水疱数<3个；未获控制：连续3 d每天新发水疱数≥3个。

疾病复发的判定——在疾病获得控制后，连续3 d以上每天新发水疱数又≥3个。

1.5 统计学方法

采用GraphPad Prism 5.1软件包对数据进行统计分析。各临床观察指标值以（均值±标准差）表示。每组患者治疗前后指标值的差异性检验采用配对t检验；两组患者指标值间的差异性检验，方差齐者采用独立样本t检验以及单因素和双因素方差分析，方差不齐者采用非参数检验。相关性分析采用Spearman等级相关系数检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访数据及分析结果

单纯外用组患者在治疗前及治疗1、2、3周后的每天新发水疱数分别为（14.86±16.90）、（12.64±15.93）、（9.64±14.08）和（4.93±6.15）个，血EOS计数分别为（1.40±0.95）×109/L、（1.44±1.99）×109/L、（1.13±2.26）×109/L和（0.36±0.48）×109/L，血清白蛋白水平分别为（27.7±2.20）、（32.2±1.14）、（31.3±1.28）和（32.6±2.54）g/L。单纯外用组患者治疗3周后的每天新发水疱数和血EOS计数均较治疗前显著减少（均P<0.05），但血清白蛋白水平与治疗前相比，差异无统计学意义（P>0.05）。

联合口服组患者在治疗前及治疗1、2、3周后的每天新发水疱数分别为（22.00±25.70）、（16.85±20.16）、（6.77±9.09）和（6.08±11.85）个，治疗2、3周后的每天新发水疱数较治疗前显著减少（均P<0.05）；血EOS计数分别为（2.97±3.81）×109/L、（1.95±2.71）×109/L、（1.31±2.12）×109/L和（1.24±1.27）×109/L，治疗3周后的血EOS计数也较治疗前显著减少（P<0.05）；血清白蛋白水平分别为（25.2±4.95）、（27.6±5.48）、（29.75±2.12）和（30.0±4.18）g/L，治疗后的血清白蛋白水平与治疗前相比，差异均无统计学意义（均P>0.05）。

不过，对两组患者治疗前后的上述3个观察指标值进行一一对应比较，发现差异均无统计学意义（均P>0.05）。

进一步分析显示，在单纯外用组中，患者的血EOS计数与每天新发水疱数的变化呈正相关性，相关系数为0.950（P=0.049）；血清白蛋白水平与每天新发水疱数的变化呈负相关性，相关系数为-0.723 4（P>0.05），但无统计学意义。在联合口服组中，患者的血EOS计数与每天新发水疱数的变化呈正相关性，相关系数为0.963（P=0.037）；血清白蛋白水平与每天新发水疱数的变化呈负相关性，相关系数为-0.983 6（P=0.016）。

此外，将全部54例患者分为轻、中度和重度患者两组，发现轻、中度患者的血清总IgE水平在治疗前为（814.9±719.4）IU/L，重度患者的血清总IgE水平在治疗前为（2 681±1 957）IU/L（P=0.015），有显著差异；治疗后分别为（489.6±404.9）和（2 221±2 077）IU/L（P=0.067），无显著差异。进一步分别比较轻、中度和重度患者在治疗前后的血清总IgE水平，发现差异均无统计学意义（分别为P=0.316 9和P=0.945 4）。

我们在临床观察中还发现，疾病难以控制且较易复发的患者的年龄偏轻，故又以70岁为节点探讨了患者的年龄与每天新发水疱数的相关性。将全部54例患者按年龄分为两组，其中51 ～ 70岁组患者治疗前及治疗3周后的每天新发水疱数分别为（27.69±31.99）和（17.46±25.07）个，71 ～ 90岁组患者治疗前及治疗3周后的每天新发水疱数分别为（8.27±5.83）和（2.09±2.42）个，两组患者治疗后的每天新发水疱数均较治疗前显著减少（均P<0.05）。

2.2 疾病控制及复发情况

治疗3周后，根据患者的每天新发水疱数判定疾病的控制情况。在单纯外用组，28例患者中有12例（42.9%）在治疗3周后达到了疾病控制；在联合口服组，26例患者中有22例（84.6%）在治疗3周后达到了疾病控制。两组患者在疾病控制率上有显著差异（P=0.046）。此外，单纯外用组和联合口服组中的轻、中度患者在治疗3周后达到疾病控制的比例分别为55.6%（10/18例）和100%（14/14例），差异有统计学意义（P=0.04）；重度患者在治疗3周后达到疾病控制的比例分别为20%（2/10例）和67%（8/12例），但差异无统计学意义（P=0.52）。

随访期间，对达到疾病控制的患者，如其连续3 d每天新发水疱数又≥3个，则判定为复发。在单纯外用组，28例患者中有18例（64.3%）至少发生过1次复发；在联合口服组，26例患者中有6例（23.1%）发生复发。不过，两组患者在复发率上的差异无统计学意义（P=0.054）。此外，单纯外用组和联合口服组中轻、中度患者的复发率分别为25%和0，差异有统计学意义（P=0.03）；重度患者的复发率分别为100%和75%，差异无统计学意义（P=0.2）。

2.3 治疗方案变更情况

在单纯外用组，18例轻、中度患者中有4例因疾病复发而加用了口服中、低剂量泼尼松治疗，并在仍未获得较好疗效后再加用了甲氨喋呤至12.5 mg/周治疗；在联合口服组，14例轻、中度患者均获得较好疗效，且现仍在以外用0.05%丙酸卤米松乳膏联合口服泼尼松10 mg/d维持治疗中。

对重度患者，单纯外用组中的10例患者中仅有2例可单纯外用0.05%丙酸卤米松乳膏维持治疗，余下8例均加用了口服泼尼松15 ～ 20 mg/d治疗，其中6例达到疾病控制，另2例因疾病复发而在将泼尼松剂量提高至40 mg/d后才达到疾病控制。联合口服组中的12例重度患者中有8例获得较好疗效，现仍在以外用0.05%丙酸卤米松乳膏联合口服低剂量泼尼松维持治疗中；另4例因疾病顽固，且在将泼尼松剂量提高至60 mg/d后仍未达到疾病控制，致再加用甲氨蝶呤15 ～ 20 mg/周治疗，现还在随访中。

2.4 不良事件及发生率

在随访期间，单纯外用组患者中出现1例死亡，为轻、中度患者，死于肺部鳞癌转移；联合口服组患者中有2例死亡，其中1例死于心力衰竭，另1例死于肾衰竭。

单纯外用组共发生了15例不良事件，最常见的是皮肤瘀斑，7例（25%）；肺部感染，3例（10.7%）；肾功能不全、便血和尿路感染各1例（各3.6%）；高血压，2例（7.1%）。联合口服组患者中共发生了14例不良事件，其中皮肤瘀斑，6例（23.1%）；败血症，1例（3.8%）；高血压，2例（7.7%）；肺部感染，2例（7.7%）；糖尿病、肝和肾功能不全各1例（各3.8%）。两组的不良事件发生率相当。

3 讨论

目前，BP治疗主要包括使用糖皮质激素和细胞毒药物等免疫抑制剂、大剂量经静脉用丙种球蛋白、外用强效糖皮质激素治疗以及血浆置换疗法等，其中一线治疗以使用大剂量口服糖皮质激素为主，但其因有一系列明显的不良反应，尤其是老年患者的耐受性差，常会导致出现致死性感染和心、脑血管等多系统损害。通过本研究可以看出，BP的发病年龄仍集中于70岁以上的老年人群，这与以往的大多数研究报告相符合。这些老年患者大多数伴有各种神经系统和（或）心、脑血管系统疾病，有的还长期卧床不起、生活难以自理。近年有研究报告指出，卧床不起和神经系统疾病是BP发生的危险因素[9-10]，而系统用药可诱发神经系统和心、脑血管系统不良反应，故也可能使患者的BP及其他原有疾病加重。因此，寻求既能避免系统使用大剂量糖皮质激素却又能控制疾病、改善皮肤症状和提高生活质量的治疗方法是BP临床治疗学的重要任务。Morel等[11]通过一项多中心、随机研究比较了使用泼尼松起始剂量分别为0.75和1.25 mg/（kg·d）治疗BP的疗效，发现两组间没有差异，但不良反应与泼尼松剂量呈正相关性。随着时间的推移，临床医师们已越来越认识到，BP患者绝大多数并不是死于疾病本身，而是死于长期使用糖皮质激素等免疫抑制剂治疗所引起的不良反应。

已有许多临床对照研究致力于使用外用糖皮质激素治疗BP患者，但相关数据依然匮乏。1989年，Westerhof[12]首先提出了使用外用0.05%丙酸氯倍他索乳膏治疗BP的观点，而那时外用糖皮质激素仅被建议用于治疗局部和轻度BP。之后，有研究显示，使用全身外用糖皮质激素治疗重度BP有很好的疗效，但这一结论受到另一研究的质疑：该研究认为，使用外用糖皮质激素治疗的成功率与患者的皮损面积相关，皮损面积<20%的患者对外用糖皮质激素治疗的反应较好，而皮损面积>40%的患者则需系统用药[13]。

迄今规模最大的使用外用糖皮质激素治疗BP的临床试验是Joly等[14]进行的一项为期2年的共有20家皮肤病治疗中心参与的多中心、随机研究，它比较了使用外用0.05%丙酸氯倍他索乳膏与口服泼尼松治疗BP的疗效。结果证实，使用外用强效糖皮质激素治疗BP有效且可大大减少患者的不良反应和死亡率。此后，Joly等[15]又进行了一项多中心、随机研究，以比较使用不同剂量的外用0.05%丙酸氯倍他索乳膏治疗BP的疗效差异，结果显示以较低剂量（10 ～ 30 g/d）治疗时在短期（4个月）内同样有效且不良反应更低。但研究者也报告了在3个月的随访期内，这两项研究中有35% ～ 40%的患者至少发生过1次疾病复发。

为了进一步了解外用糖皮质激素对BP的疗效，上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤病科自2007年起对BP患者使用外用糖皮质激素治疗。我们在临床实践过程中发现，虽然单纯使用外用糖皮质激素治疗BP有较好的疗效及安全性，但却存在耗时、护理要求高和患者依从性差的缺陷，且其对一些伴有广泛皮损和明显瘙痒红斑患者的疗效较差，故我们进行了加用中、低剂量口服糖皮质激素与使用单纯外用糖皮质激素治疗的比较研究。

在本研究的观察期内，联合口服组患者在治疗2周后的每天新发水疱数就明显减少，而单纯外用组患者在治疗3周后的每天新发水疱数才明显减少，即使用单纯外用0.05%丙酸卤米松乳膏和再联合中、低剂量口服糖皮质激素治疗BP均有效，但联合口服组在达到疾病控制的速度上较单纯外用组快。两组患者的血EOS计数与每天新发水疱数呈正相关性，即患者发病时血EOS计数明显升高，治疗过程中逐渐降低，血EOS计数能够反映疾病的活动程度。两组患者的血清白蛋白水平在治疗后升高，但与治疗前的差异无统计学意义。不过，在联合口服组，患者的血清白蛋白水平与每天新发水疱数呈负相关性，说明血清白蛋白水平也能反映疾病的活动程度。因此，我们认为，血EOS计数能够作为使用单纯外用糖皮质激素和再联合中、低剂量口服糖皮质激素治疗BP过程中的一项观察指标，以用于监测病情、及时了解治疗是否已起效。血清白蛋白水平虽无血EOS计数那么敏感，但其变化仍可在一定程度上反映治疗疗效。

以往对BP致病性抗体的研究主要集中在患者的特异性抗BP180 IgG抗体方面[16]。近年来已有研究报告，在BP患者的皮损和血清中皆可检测出抗基底膜带IgE抗体，故推测IgE在BP的发病过程中起着重要作用[17-22]。在本研究中，我们检测了BP患者血清中的总IgE水平，发现重度患者的总IgE水平高于轻、中度患者（约高2倍），且总IgE水平与疾病严重程度呈正相关性。我们也发现，无论是轻、中度还是重度BP患者，他们在治疗后虽临床症状得以缓解，但总IgE水平并未明显下降，可能与治疗主要针对皮肤局部炎症反应、故对血清中的IgE没有明显影响有关。

有观点认为，BP患者第1年间的高死亡率可能与使用大剂量系统糖皮质激素及高龄有关，但迄今尚无BP患者年龄与疾病严重程度关系的研究报告。在本研究中，我们发现无论治疗前和治疗后，≤70岁患者的每天新发水疱数均多于>70岁患者，且≤70岁患者更易出现大面积的瘙痒红斑，对治疗也易抵抗，故≤70岁与疾病严重程度相关。

从治疗3周后的疾病控制情况来看，单纯外用组中有42.9%的患者达到症状控制，而联合口服组中有84.6%的患者达到疾病控制，达到疾病控制的速度较单纯外用组快，与对每天新发水疱数的观察结果一致，说明加用中、低剂量口服糖皮质激素治疗能更迅速地控制BP的临床症状。

从复发情况来看，对轻、中度患者，他们在单纯外用组中的复发率为25%，而在联合口服组中是0，说明加用中、低剂量口服糖皮质激素治疗能较使用单纯外用糖皮质激素明显降低轻、中度患者的复发率；对重度患者，他们在单纯外用组中均出现过疾病复发，而在联合口服组中的复发率也达75%，说明两种治疗方法对重度患者的疗效均欠佳。

在随访期间，两组患者的不良事件发生率和死亡率均无明显差异，即在使用单纯外用糖皮质激素的基础上加用中、低剂量口服糖皮质激素治疗BP并不会提高患者的不良反应发生率和死亡率。

综上所述，通过比较使用单纯外用糖皮质激素与再联合中、低剂量口服糖皮质激素治疗BP的结果发现，对轻、中度患者，联合治疗在控制疾病症状、减少疾病复发等方面均优于单纯外用糖皮质激素治疗，且安全性亦与单纯外用糖皮质激素无明显差异，是一种值得临床推广的新治疗方法。对某些顽固性患者，加用大剂量口服糖皮质激素治疗后也仍能控制疾病。但这类患者有何临床和病理学特点，对他们能否做到早期明确以早期干预，还待进一步的研究。

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