术前血清CA19-9水平对乙肝相关性肝内胆管细胞癌根治术后预后影响分析

庞书杰，宿鑫成，杨宁，张海斌，朱楠，杨广顺

（第二军医大学附属东方肝胆外科医院 肝外五科，上海 200438）



术前血清CA19-9水平对乙肝相关性肝内胆管细胞癌根治术后预后影响分析

庞书杰，宿鑫成，杨宁，张海斌，朱楠，杨广顺

（第二军医大学附属东方肝胆外科医院 肝外五科，上海 200438）

［摘 要］目的 评估术前血清糖类抗原19-9（carbohydrate antigen19-9，CA19-9）水平对乙肝相关性肝内胆管细胞癌（hepatitis B virus-associated intrahepatic cholangiocarcinoma，HBV-ICC）根治术后预后的影响。方法 连续收集我院2007年1月至2009年10月行手术根治治疗的143例HBV-ICC患者的临床及随访资料。根据术前CA19-9水平，将患者分为CA19-9升高组（＞37 U/mL）与CA19-9正常组（≤37 U/mL），并借助软件SPSS20.0比较两组的临床病理学和预后差异。结果 CA19-9升高组临床症状阳性率，ALT、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、谷胺酰转肽酶（γ-glutamyltransferase，γ-GT）等术前水平明显高于CA19-9正常组（P＜0.05），而且，CA19-9升高组更易出现淋巴结转移及微血管侵犯（P＜0.05）。CA19-9升高组与CA19-9正常组1、3和5年的总体生存率分别为82% vs 58%，65% vs 28%和52% vs 20%（P＜0.001）。CA19-9升高组与CA19-9正常组1、3和5年的无瘤生存率分别为69% vs 37%，51% vs 20%和45% vs 15%（P＜0.001）。结论 术前CA19-9水平升高是HBV-ICC患者根治性肝切除术后预后差的危险因素。

［关键词］肝内胆管细胞癌；血清糖类抗原19-9（CA19-9）；根治性肝切除术；预后

肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是发生于肝内二级及以上胆管上皮细胞的恶性肿瘤，为继肝细胞癌后肝内第二大常见的原发性肝癌，约占原发性肝癌的10%～15%［1］。近年来，肝内胆管细胞癌的发病率倍增，但是其发病机制目前尚不明确。肝内胆管结石、先天性胆管囊肿，肝脏华支睾血吸虫感染等被证实是ICC发病的危险因子；而HBV或HCV感染、糖尿病病史、吸烟、肝硬化等被认为是ICC发病的潜在危险因素［1-3］。多项荟萃分析［4-6］已证实肝炎病毒感染能够增加ICC的发病风险，并有多项临床研究［7-8］发现HBV-ICC与HBV相关性肝细胞癌（HBV-associated hepatocellular carcinoma，HBV-HCC）具有相似的流行病学特征，并推测HBV-ICC与HBV-HCC具有相似的肿瘤发生机制，HBVICC可能是一种特殊类型的胆管恶性肿瘤。

CA19-9最初是由Koprowski等［9］在结肠癌细胞系中分离发现的。由于CA19-9对于诊断胆道肿瘤的特异性不高，以往，临床上只将其作为胆道肿瘤的辅助诊断指标。近来，已有多项研究发现，术前CA19-9水平升高对胆管癌及胰腺癌的预后有重要影响，证实CA19-9不仅是胆道及胰腺肿瘤的辅助诊断指标，还是胆管癌及胰腺癌预后的危险因素［10-12］。但是，术前CA19-9水平对HBV-ICC这类特殊的胆管细胞肿瘤的预后意义尚不清楚，本文通过回顾性队列研究来评估术前CA19-9水平对HBV-ICC预后的影响。

1　资料和方法

1.1一般资料

筛选我院2007年1月至2009年12月根治性肝切除治疗的HBV-ICC患者。入选标准：（1）术后病理检查确诊为ICC，乙肝血清学检查乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性；（2）肿瘤首发，行根治性肝切除治疗的ICC患者；（3）术后随访资料完整，可进行预后分析。排除标准：围手术期死亡患者；ICC合并HCC患者；乙肝血清学检查结果不明确；合并其他明确的ICC发病危险因素的患者（如肝血吸虫病和肝内胆管结石等）；随访资料不完整或失访者。

排除合并肝内胆管结石患者17例，血吸虫病患者5例（其中1例患者合并肝内胆管结石），围手术死亡患者3例，共有143例患者纳入此回顾性研究，其中女51例，男92例，年龄34～77岁，中位年龄55岁。收集患者的临床基线资料、血液学检查指标、肿瘤组织病理学结果及预后资料。基线资料包括患者的性别、年龄、民族、肿瘤病史及家族史、临床症状和乙肝感染病史等。血液学检查指标：术前及术后第1、3、5天肝功能指标（血清总胆红素、ALT、AST、碱性磷酸酶、谷胺酰转肽酶、白蛋白），术前及术后1个月肿瘤相关指标（血清甲胎蛋白、CA19-9）。组织病理学资料包括肿瘤大小、微血管侵犯、肿瘤数目、淋巴结侵犯、肿瘤TMN分期等。如肿瘤多发，则以最大肿瘤的直径记作肿瘤大小；术前影像学或术中发现门静脉、肝静脉或胆管癌栓则视为非根治性切除。肿瘤TMN分期参照AJCC 2007版ICC的TMN分期。根据患者术前血清学CA19-9水平分为CA19-9升高组与CA19-9正常组（我院CA19-9正常参考值范围为0～37 U/mL，患者术前血清CA19-9≥37 U/mL则纳入升高组，否则纳入正常组）。

1.2手术情况

肝切除术式包括按照Couinaud分段法行肝段切除、联合肝段切除、肝叶切除等解剖性肝切除术式和部分肝切除及肿瘤剜除法等非解剖性肝切除术式。肝切除前以Pringle-maneuver法行肝门阻断，肝门阻断达30 min，需恢复肝脏血供5 min，再次阻断肝门，记录肝门阻断总时间。术前及术中发现肝门部淋巴结转移需行肝门部淋巴结清扫术，并放置银夹，以备术后局部放疗治疗。根治性切除定义为：完整切除肿瘤病灶，术后镜下检查切缘无癌细胞残留；术前影像学或术中探查提示肝门部淋巴结侵犯，需行肝门部淋巴结清扫术。

1.3术后随访

本研究以患者手术日期作为起点，随访截止日期为2014年10月。所有患者术后1个月复查肝肾功能、肿瘤相关指标（甲胎蛋白、CA19-9、癌胚抗原）、乙肝血清学指标及腹部B超或肝脏CT。术后第1年每3个月复查上述检查，从第2年起每6个月复查上述检查，如发现可疑病灶，则进一步行肝脏增强CT或MRI检查。对患者家属进行电话随访以取得患者术后生存或复发信息。术后总体生存时间定义为患者手术日期至死亡的时间。术后无瘤生存时间定义为患者手术日期至确诊肿瘤复发的时间。

1.4统计学分析

本研究所有统计分析采用SPSS 20.0。计量资料行t检验比较组间差异，计数资料组间比较应用x2检验或Fisher精确概率法实现。Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank法比较组间差异，P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1患者肝炎感染血清学指标情况

本组143例HBV-ICC患者肝炎病毒感染血清学指标具体情况如表1所示。

表1　143例HBV-ICC患者肝炎病毒血清学指标情况

2.2HBV-ICC患者术前血清C19-9水平与临床病理学的关系

在基线资料方面，CA19-9升高组比CA19-9正常组更易出现临床症状（包括上腹闷胀不适，黄疸，腹部包块等）（P＜0.05），性别构成、年龄等因素两组无差异；血清学检查指标方面，CA19-9升高组ALT、ALP、γ-GT水平明显高于CA19-9正常组（P＜0.05），两组总胆红素、AST、甲胎蛋白（AFP）水平无统计学差异；肿瘤病理学方面，两组在肿瘤数目、肿瘤大小、肿瘤分化程度方面无明显差异，CA19-9升高组更易伴发淋巴结转移及微血管侵犯（P＜0.05）。另外，虽然两组在肿瘤TNM分期方面无统计学差异，但是CA19-9升高组更倾向于进展期的TNM分期（P=0.063）。具体情况见表2。

表2　CA19-9升高组与CA19-9正常组临床病理学资料差异的比较

2.3术前CA19-9水平对HBV-ICC患者预后的影响

术前CA19-9组与CA19-9正常组1，3和5年的总体生存率分别为82% vs 58%，65% vs 28%和52% vs 20% （P＜0.001），见图1。CA19-9升高组与CA19-9正常组1，3和5年的无瘤生存率分别为69% vs 37%，51% vs 20%和45% vs 15%（P＜0.001），见图2。

3　讨论

肝内胆管细胞癌（ICC）是一种少见的原发性恶性肝脏肿瘤，中国ICC发病率约为7.5/100 000［1］。由于ICC的发病率低，以往针对术前CA19-9水平与ICC预后关系的研究较少。近期，Luo等［13］的一项队列研究提示，术前CA19-9水平升高是ICC根治术后预后差的独立危险因素。Liu等［14］研究也发现，术前CA19-9水平升高与胆管癌预后差相关，相对危险度为1.28。Hsu等［15］的一项前瞻性队列研究表明，在肝细胞癌中，术前CA19-9水平升高也是预后差的危险因素。有研究发现其临床病理学特点与HBV-HCC具有很多相似性，但是，目前HBV-ICC的预后与各种肿瘤标记物如CA19-9、AFP及CEA等的关系尚不清楚，研究术前CA19-9的水平对HBV-ICC预后的影响，一方面对于HBV-ICC的治疗策略与术后监测有实际临床意义，另一方面对于HBV-ICC异质性的研究也有重要意义。

图1　CA19-9升高组与CA19-9正常组HBV-ICC患者术后1，3，5年总体生存率曲线比较

图2　CA19-9升高组与CA19-9正常组HBV-ICC患者术后1、3、5年无瘤生存率曲线比较

本研究纳入我院2007年至2009年根治性手术治疗的143例HBV-ICC患者，根据术前CA19-9水平分为CA19-9升高组与正常组，就其临床病理学变化及预后差异进行比较。结果发现：CA19-9升高组相比于正常组，更易出现上腹部闷涨等临床症状；术前AST、ALP、γ-GT水平明显高于CA19-9正常组；更容易出现淋巴结转移或血管侵犯。两组肿瘤TNM分期无统计学差异，但CA19-9升高组患者更倾向于肿瘤进展期。两组预后差别非常明显，无论是术后总体生存率还是无瘤生存率，CA19-9正常组都明显优于CA19-9升高组。

CA19-9是一种低聚糖类肿瘤相关抗原。在结肠癌、胆管癌及胰腺癌等恶性疾病中，CA19-9血清水平均可升高。Schlieman等［16］和Safi等［17］的研究发现，CA19-9水平可能与肿瘤负荷有关，高CA19-9水平可能预示着高的肿瘤负荷。Ye等［18］的研究发现，高CA19-9水平可能与结肠癌肿瘤细胞表皮间充质转化过程相关。多项研究提示ICC病例术前CA19-9升高更容易出现淋巴结转移［10-12，19］。本研究结果CA19-9增高HBV-ICC患者淋巴转移发生率明显高于正常，与之一致。这种现象也常出现在胃癌、结肠癌肝转移中［20-21］；Hsu等［15］的研究发现，在肝细胞癌中，术前CA19-9升高会提高患者的血管受侵率，本研究结果显示，CA19-9升高组中，肿瘤微血管侵犯现象明显增多。淋巴结转移和微血管侵犯已被多项研究证实是ICC预后的独立危险因素［13，22-23］。本研究还发现，CA19-9升高患者，术前γ-GT水平明显高于CA19-9正常患者。而已有研究表明术前γ-GT水平升高是ICC预后的危险因素［24］。总的来说，以上种种因素可能共同作用导致术前CA19-9水平升高的HBV-ICC患者术后预后较差，但其具体发生机制尚需进一步研究。Chen等［25］的基础研究发现，在肝细胞癌中，CA19-9升高组具有更激进的生物学行为，类似于双表型肝细胞癌。

术前CA19-9水平升高是HBV-ICC患者根治性肝切除术后预后差的危险因素。术后监测血清CA19-9水平可能对监测肿瘤复发有重要意义。本研究为回顾性研究，样本量也不甚充足，研究结果尚需后续大样本量、前瞻性研究证实。

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（本文编辑：张海燕，鲁翠涛）

·论著 临床研究·

Efffect of preoperative serum level of CA19-9 on the prognosis of HBV-associated intrahepatic cholangiocarcinoma patients after curative hepatectomy： a retrospective cohort study

PANG Shu-jie， SU Xin-Cheng， YANG Ning， ZHANG Hai-bin， ZHU Nan， YANG Guang-shun. Department V of Hepatic Surgery， Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital Affiliated to Second Military Medical University， Shanghai 200438， China

AbstractObjective To evaluate the prognostic effect of preoperative serum level of CA19-9 on hepatitis B virus-associated intrahepatic cholangiocarcinoma （HBV-ICC） patients after curative hepatectomy. Methods The clinicopathological and follow-up data of 143 HBV-ICC patients underwent curative hepatectomy in our hospital from Jan. 2007 to Dec. 2009 were collected consecutively. According to preoperative serum CA19-9 levels， these patients were divided into the elevated group （CA19-9＞37 U/mL） and the normal group （CA19-9≤37 U/mL），then clinicopathlogical and prognostic differences is between two groups were analyzed by SPSS version 20.0. Results Compared with the normal group， the elevated group tended to have a higher positive symptom rate and an elevated level of ALT， ALP and γ-GT （P＜0.05）. Lymph node metastasis and microvascular invasion were more prevalent in elevated group than that in the normal group. The 1-， 3- and 5-year overall survival rates for the elevated group and the normal group were 82% vs 58%， 65% vs 28% and 52% vs 20% （P＜0.001）， respectively. The 1-， 3- and 5-year recurrence free survival rates for the elevated group and the normal group were 82% vs 58%，65% vs 28% and 52% vs 20% （P＜0.001）. Conclusion Elevated preoperative serum CA19-9 level is a risk factor for poor prognosis of HBV-ICC patients after curative hepatectomy.

Key wordsintrahepatic cholangiocarcinoma； serum carbohydrate antigen19-9； curative hepatectomy； prognosis

［通讯作者简介］杨广顺，主任医师，博士，E-mail：gs_yang00@yahoo.com。

［第一作者简介］庞书杰（1989-），男，河南南阳人，在读硕士。宿鑫成（1989-），男，山东烟台人，硕士。庞书杰与宿鑫成为并列第一作者。

［基金项目］十二五艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治专项（2012ZX10002-017）。

［收稿日期］2015-08-10

［中图分类号］R735.8

［文献标识码］A

DOI：10.11952/j.issn.1007-1954.2016.03.004