重组人脑利钠肽联合低分子肝素钙对重症肺心病心力衰竭患者炎性细胞因子的影响

周建伟，赵　军，车向京，张瑞刚，苏东辉，燕子安

(1. 河北省昌黎县人民医院，河北 昌黎 066600;2. 河北省秦皇岛市第二医院，河北 昌黎 066600)



重组人脑利钠肽联合低分子肝素钙对重症肺心病心力衰竭患者炎性细胞因子的影响

周建伟1，赵军2，车向京1，张瑞刚1，苏东辉1，燕子安1

(1. 河北省昌黎县人民医院，河北 昌黎 066600;2. 河北省秦皇岛市第二医院，河北 昌黎 066600)

[摘要]目的探讨重组人脑利钠肽(rhBNP)联合低分子肝素钙对重症肺心病心力衰竭患者神经内分泌激素的影响。方法选择重症肺心病心力衰竭患者70例，随机分为对照组和研究组各35例。对照组予常规治疗，研究组在常规治疗的基础上加用rhBNP联合低分子肝素钙。治疗前后均用心电监护仪监测，测定血浆TNF-α、IL-6、hs-CRP和BNP含量。结果治疗后研究组LVEF较对照组明显升高，p(O2)值明显升高、p(CO2)值明显降低，差异有统计学意义(P均<0.05)。2组血清TNF-α、IL-6、hs-CRP和BNP水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，研究组较对照组各项指标均明显降低(P均<0.05)。结论采用rhBNP联合低分子肝素钙治疗肺心病心力衰竭患者能够降低炎性细胞因子和血浆BNP水平，进而改善心肺功能。

[关键词]重组人脑利钠肽；低分子肝素钙；肺心病心力衰竭；炎性细胞因子

肺源性心脏病(肺心病)是因肺组织、肺动脉血管或胸廓的慢性病变引起肺组织结构和功能异常，产生肺血管阻力增加，肺动脉压力增高，使右心室扩大、肥厚，引起右心衰竭[1]。B型脑利钠肽(BNP)具有强大的扩张血管、利钠、利尿作用，以调节体内水、电解质平衡和血压，维持内环境的稳定。重组人脑利钠肽(rhBNP)是基于DNA基因重组技术合成的一种新型抗心力衰竭药物，与内源性BNP具有相同的氨基酸排序和作用机制[2]。近年来研究表明心力衰竭患者血清炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、高敏C反应蛋白(hs-CRP)异常，改善炎性细胞因子浓度有助于心血管疾病的预防。本研究在于探讨应用rhBNP联合低分子肝素钙治疗重症肺心病心力衰竭中炎性细胞因子的变化，分析心功能与血清炎性细胞因子、BNP间的关系，探讨rhBNP联合低分子肝素钙治疗重症肺心病心力衰竭的机制。

1临床资料

1.1一般资料选择2013年1月—2014年12月在昌黎县人民医院住院治疗的重症肺心病心力衰竭患者70例，所有患者诊断参考《内科学》[3]中肺心病的诊断标准，心力衰竭诊断参考中华医学会心血管病学分会(2007年)提出的心力衰竭标准[4]，心功能分级采用美国纽约心脏病协会分级标准，均为Ⅲ～Ⅳ级。随机分为2组：研究组35例，男21例，女13例；年龄(69.0±8.5)岁；病程(7.8±3.1)年；心功能：Ⅲ级16例，Ⅳ级19例。对照组35例，男22例，女14例；年龄(6.8±9.3)岁；病程(7.5±2.8)年；心功能：Ⅲ级17例，Ⅳ级18例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法对照组给予基础治疗：止咳平喘、祛痰、降肺动脉压、强心、利尿剂、血管扩张剂以及抗感染等药物以及纠正水电解质紊乱和维持酸碱平衡等综合治疗。研究组在基础治疗的基础上加用冻干rhBNP联合低分子肝素钙治疗。方法：rhBNP负荷剂量1.5 μg/kg匀速静脉注射(90 s左右)，继续0.007 5 μg/(kg·min)微量泵入3 d，同时应用低分子肝素钙5 000 IU皮下注射，12 h 1次，疗程7 d。

1.3观察指标①所有患者治疗前后均用心电监护仪测定心率(HR)、呼吸频率(RR)、平均动脉压(MAP)。②行二维超声心动图检查：采用连续多普勒测量右心室内径(RVID)、左室射血分数(LVEF)，根据收缩期三尖瓣反流压力阶差(TRPG)估测PAP，即PAP=TRPG+10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。③血气分析：2组治疗前后采用一次性动脉血气针穿刺桡动脉方法采集血气标本，测定p(CO2)、p(O2)。④所有患者治疗前后清晨采取空腹静脉血5 mL，测定TNF-α、IL-6、hs-CRP和BNP含量，TNF-α、IL-6采用ELISA法测定，hs-CRP采用散射免疫比浊法测定，BNP采用免疫发光法测定。

1.4疗效判定标准显效：呼吸困难明显减轻，水肿明显消退，肺部啰音明显减少，肝脏回缩，24 h尿量增多，心率降至100次/min以下，心功能改善2级；有效：以上症状、体征部分改善或好转，心功能改善1级；无效：以上症状、体征无明显变化或加重，心功能无明显改善甚至恶化。显效加有效为总有效。

1.5统计学方法采用SPSS 19.0软件进行统计分析，计数资料采用2检验，计量资料以均数±标准差±s)表示，组间均数比较采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1临床疗效比较2组治疗1个疗程后，研究组总有效率明显优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1　2组临床疗效比较　例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.2治疗前后心功能和动脉血气分析指标比较2组治疗后RVID、PAP均较治疗前明显降低(P均<0.05)，LVEF明显提高(P均<0.05)；研究组治疗后LVEF较对照组明显升高(P<0.05)。2组治疗后动脉血气分析中p(CO2)降低、p(O2)升高(P均<0.05)；研究组p(O2)较对照组明显升高、p(CO2)值明显降低(P均<0.05)。2组治疗前后MAP值比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

2.3治疗前后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP和BNP水平比较2组治疗后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP和BNP水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且研究组各项指标均较对照组明显降低(P均<0.05)。见表3。

2.4指标间的关系分析Pearson相关性分析显示，TNF-α、IL-6、hs-CRP、BNP水平与心功能等级呈正相关(r=0.526，0.619，0.482，0.848，P均<0.05)，p(O2)与心功能等级呈负相关(r=-0.706，P<0.05)，TNF-α、IL-6、hs-CRP与BNP呈正相关(r=0.563,0.526,0.479，P均<0.05)。

表2　2组治疗前后心功能和动脉血气指标比较±s)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3　2组治疗前后血清炎性因子和BNP比较±s)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

3讨论

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有进行性发展不完全可逆性气流受限为特征的慢性呼吸道炎症性疾病，由于环境污染导致其患病率呈逐年升高趋势。COPD晚期患者常合并慢性肺心病，是产生慢性肺源性心脏病的主因[5]。慢性肺心病是因肺组织血管或胸廓慢性疾病所致的肺组织结构和功能障碍，增加了肺血管阻力和肺动脉压力，从而使右心室肥厚扩张，严重者可导致右心衰竭。一项国内的随访研究报道，COPD患者在随访8～12年期间，约有25%进展为慢性肺心病[6]。COPD合并肺心病患者常因感染或疾病发展而出现心力衰竭，甚至死亡。

近年来研究发现[7]，心力衰竭导致神经内分泌的过度激活，造成BNP的合成与释放增加。血浆BNP水平与心力衰竭存活分数存在显著负相关，即BNP水平越高其生存期越短。慢性肺心病患者的肺毛细血管网严重破坏，对BNP的降解清除能力降低，心力衰竭患者内源性BNP显著升高，在顽固性心力衰竭患者内源性BNP水平升高4倍，仍不能抑制过度激活的神经内分泌系统。因此，外源性补充脑利钠肽成为治疗心力衰竭的新方法。现有大量的临床试验证据表明，rhBNP治疗心力衰竭、改善心功能有良好的效果。一项双盲随机对照临床试验比较了有静息时呼吸困难的急性充血性心力衰竭患者加用rhBNP和硝酸甘油的临床疗效，与在常规治疗的基础上加用硝酸甘油组相比，rhBNP能明显降低肺毛细管锲压，改善患者的呼吸困难等症状，治疗效果显著[8]。通常在住院治疗过程中，对应用常规药物治疗效果不佳的患者加用rhBNP持续静脉滴注。肺心病患者由于长期缺氧、二氧化碳潴留，使肺血管痉挛收缩，血管阻力增加，继发性红细胞增多，引起血液黏度增加，加重患者病情。低分子肝素钙可降低血液黏稠度，保护血管内皮功能，抑制血液的高凝状态，延缓心功能的恶化[9]。本研究结果显示，rhBNP联合低分子肝素钙治疗重症肺心病心力衰竭患者心肺能得到明显改善，临床疗效明显。

肺心病发作的主要原因是呼吸道感染。TNF-ɑ、IL-6是最为常见的炎症因子，两者相互促进，加速炎症的发展引起气道结构重塑和阻塞，致使心脏壁增厚扩张，造成心力衰竭[10]。TNF-ɑ是一种多效生物活性的调节因子，主要由活化的巨噬细胞合成和分泌，诱导炎症细胞黏附游走和浸润，破坏肺组织结构,可增强中性粒细胞对细胞外蛋白的破坏能力，促进炎症反应。IL-6是由免疫和非免疫细胞产生，其在炎症反应和应激反应刺激下可诱导肝细胞合成多种急性期蛋白，这些反应蛋白与其他细胞因子相互协同，加重了疾病。hs-CRP是炎症反应的敏感指标，在炎症状态下，由一些细胞因子刺激肝脏产生并释放入血，机体在hs-CRP的作用下产生特定的病理生理变化，诱导心肌细胞凋亡，加剧心力衰竭[11]。

BNP其主要生理作用为扩张血管，促进排钠利尿，拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统等神经激素系统，降低心脏负荷，改善心脏功能[12]。心力衰竭时，心室容量增加和心脏压力超负荷刺激心室肌细胞合成分泌BNP增加，致使血浆BNP浓度升高。有研究发现心力衰竭患者呼吸困难、肺水肿等临床病情越严重，血浆BNP水平越高，BNP水平在严重心力衰竭患者明显高于轻度心力衰竭患者[13]。Harrison等[14]的研究结果显示，就诊时测量血浆BNP水平>480 pg/mL的心力衰竭患者经治疗出院后半年期间因心力衰竭再住院或死亡的比率高达42%，血浆BNP<230 pg/mL的心力衰竭患者半年内因心力衰竭再住院或死亡的比率仅为2%。BNP是目前重要的了解心脏功能的标志物，血浆BNP水平可用于评估心力衰竭患者的严重程度及预后。心力衰竭患者血浆BNP水平越高，临床病情越重，预后也越差。

COPD合并肺心病伴心力衰竭患者的TNF-α、IL-6 hs-CRP水平及BNP水平明显升高，研究发现，患者的心功能越差，TNF-α、IL-6、hs-CRP、BNP水平越高，其机体炎症反应越严重，心肌被损害越严重，p(O2)越低，机体缺氧越严重[15-16]。证明了由于COPD患者心功能衰竭和缺氧相互加重，导致病情加剧。本研究结果显示，rhBNP联合低分子肝素钙治疗重症肺心病心力衰竭患者炎性细胞因子明显降低，血清BNP水平明显降低。研究相关性分析发现，TNF-α、IL-6、hs-CRP、BNP水平与心功能等级呈正相关，p(O2)与心功能等级呈负相关，TNF-α、IL-6、hs-CRP与BNP呈正相关。

采用rhBNP联合低分子肝素钙治疗肺心病心力衰竭患者，能够降低炎性细胞因子和血液BNP水平，进而改善心肺功能。两者联合用药治疗重症肺心病心力衰竭疗效显著，值得临床推广应用。

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[收稿日期]2015-11-25

[中图分类号]R541.5；R541.6

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)14-1565-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.14.031