支气管哮喘合并侵袭性肺曲霉菌病1例报告

王卫彪， 杨　冬

1.浙江省绍兴第二医院呼吸内科，绍兴　312000 2.复旦大学附属中山医院呼吸内科，上海　200032



·病例报告·

支气管哮喘合并侵袭性肺曲霉菌病1例报告

王卫彪1， 杨冬2*

1.浙江省绍兴第二医院呼吸内科，绍兴312000 2.复旦大学附属中山医院呼吸内科，上海200032

[关键词]支气管哮喘；侵袭性肺曲霉菌病

Bronchialasthma complicated with invasive pulmonary aspergillosis： a case report

WANG Wei-biao1, YANG Dong2*

1.Department of Pulmonary Medicine,Shaoxing Second Hospital,Shaoxing 312000, Zhejiang，China 2.Department of Pulmonary Medicine,Zhongshan Hospital,Fudan University, Shanghai 200032，China

[Key Words]bronchialasthma; invasive pulmonary aspergillosis

支气管哮喘是一种异质性疾病，通常以慢性气道炎症为特征，肺部感染为其急性发作的主要诱因。肺曲霉菌病的发病率近年呈增高趋势[1]，主要原因为广谱抗生素、糖皮质激素等免疫抑制剂的广泛应用和诊断技术的不断提高。其中侵袭性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)危害最大、病死率最高。现回顾分析复旦大学附属中山医院呼吸内科近年收治的1例支气管哮喘合并IPA患者的诊治过程及临床特点，旨在提高对该病的认识。

1病例资料

患者男性，59岁。因“发热10 d余，伴咳嗽、咳痰5 d”于2015-08-18来复旦大学附属中山医院就诊。既往哮喘50余年，平素间断口服泼尼松和氨茶碱并应用沙丁胺醇喷雾剂，喘息发作加重时静脉滴注地塞米松等药物后好转。2015-08-02患者受凉后出现发热，体温达39.0℃，咳嗽，咳黄色黏痰，无胸痛、咯血，无胸闷、气急、心悸等。2015-08-06于当地医院就诊，当地医院2015-08-12查胸部CT见双肺斑片渗出影(图1A)，先后静脉滴注头孢替安、头孢吡肟、莫西沙星、亚胺培南等治疗，体温波动于37.5～39.2℃。2015-08-16复查CT，显示病灶较前增多伴空洞(图1B)，故转入复旦大学附属中山医院。入院查体：体温 38.5℃，脉搏110次/min，呼吸24次/min，血压140/90 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)，双肺可闻及散在干、湿啰音，余无明显异常。入院后依据病史和胸部CT影像学特征，考虑真菌感染可能性大，即予伏立康唑静脉滴注治疗，同时辅以甲泼尼龙琥珀酸钠抗炎、左氧氟沙星抗感染、布地奈德福莫特罗粉吸入剂(160 μg/4.5 μg，2吸/次，每日2次)抗哮喘。血常规、C-反应蛋白(CRP)、IgE、痰培养等详见表1、图2。2015-08-20结核分枝杆菌感染T细胞斑点试验(T-SPOT)结果显示，A抗原：0，B抗原：0。2015-08-20的1,3-β-D葡聚糖检测结果：22.56，阴性；2015-08-25的1,3-β-D葡聚糖检测结果：<10，阴性。2015-08-19痰真菌定量PCR检测结果显示，烟曲霉菌强阳性。至2015-08-21患者体温逐渐恢复正常，咳白痰，胸闷、气急缓解。甲泼尼龙琥珀酸钠更换为泼尼松口服。2015-08-28复查胸部CT，显示肺内斑片影较前吸收，但仍有空洞病灶(图1C)。患者病情好转出院，回当地医院继续用伏立康唑治疗，并密切随访。患者在当地医院分别于2015-9-13、2015-10-6复查胸部CT，显示炎症进一步吸收，空洞病灶消失(图1D、1E)。

图1　患者胸部CT变化 A:患者2015-8-12胸部CT表现；B:患者2015-8-16胸部CT表现；C:患者2015-8-28胸部CT表现；D:患者2015-9-13胸部CT表现；E:患者2015-10-6胸部CT表现；

项目T1T2T3T4T5T6白细胞(×109/L)7.8029.9715.91——22.68中性粒细胞百分比(%)76.087.087.4——87.8嗜酸性粒细胞数(×109/L)0.060.030.11——0.11CRP(mg/L)14.90115.33102.67——1.10总IgE(IU/mL)—1321.24——673.13—痰培养———烟曲霉菌1+烟曲霉菌1+烟曲霉菌1+

T1：2015-08-06，T2：2015-08-12，T3：2015-08-19，T4：2015-08-20，T5：2015-08-25，T6：2015-08-31；—为未检测. CRD：C-反应蛋白

图2　患者2015-8-20痰培养3 d结果A:肉眼观察；B:光镜下(×10)；C:光镜下(×100)

2讨论

目前，支气管哮喘合并真菌感染越来越受到重视。有很多证据[2-3]显示，哮喘患者中存在真菌致敏，且真菌致敏和哮喘发病率、症状严重程度甚至病死率之间存在明显的相关性。另外，烟曲霉菌感染是重症哮喘的独立危险因素[4]。

肺曲霉菌病的发病取决于真菌毒力、吸入菌量、宿主免疫状态和是否存在基础疾病。临床上肺曲霉菌病主要分为5型[5]。(1)侵袭性肺曲霉菌病：可分为血管侵袭性曲霉病(angioinvasive aspergillosis，AGIA)和气道侵袭性曲霉病，后者根据累及的部位又可分为曲霉感染的气管支气管炎、支气管肺炎和细支气管炎。(2)慢性坏死性肺曲霉病(chronic necrotizing pulmonary aspergillosis，CNPA)：又称亚急性侵袭性肺曲霉病、半侵袭性肺曲霉病。(3)慢性肺曲霉病(chronic pulmonary aspergillosis，CPA)：可分为曲霉结节、单发曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病、慢性纤维化性肺曲霉病，这几种类型互相有交叉，并可向CNPA演变。(4)过敏性肺曲霉病：包括过敏性支气管肺曲霉病(allergic broncho-pulmonary aspergillosis，ABPA)、外源性过敏性肺泡炎(extrinsic allergic alveolitis，EAA)或称过敏性肺炎(hypersensitive pneumonitis，HP)等类型。2013年国际人类和动物真菌学会ABPA专家组提出新的影像学分类方法[6]，包括：ABPA血清型(ABPA-S)、ABPA伴有支气管扩张型(ABPA-B)、ABPA伴有高密度黏液嵌塞型(ABPA-HAM)、ABPA伴有慢性胸膜肺纤维化型(ABPA-CPF)。(5)重叠综合征(aspergillus overlap syndrome)：不同类型肺曲霉病合并存在，在免疫状态变化时又可从某种类型发展为另一类型。

曲霉菌病的诊断分3级诊断[7]。(1)确诊：符合宿主发病危险因素≥1项、具有侵袭性肺真菌病的临床特征并具有肺组织病理学和(或)任何一项微生物学证据。(2)临床诊断：同时符合宿主发病危险因素≥1项、侵袭性肺真菌病的1项主要临床特征或2项次要临床特征以及1项微生物学检查依据。(3)拟诊：同时符合宿主发病危险因素≥1项、侵袭性肺真菌病的1项主要临床特征或2项次要临床特征。

传统的作为确诊侵袭性曲霉菌感染“金标准”的病原微生物培养或组织病理学诊断局限性明显。曲霉菌培养往往耗时长，敏感性不高，且曲霉菌是机会致病菌，痰培养的阳性结果常并不能明确是定植的正常菌群还是侵袭性感染所致。虽然组织病理学诊断结果可靠，但急性起病患者多病情较重，难以耐受侵入性操作。临床上也积极采用曲霉菌抗原检测[1，3-β-D-葡聚糖(G)试验和血清半乳甘露聚糖(GM)试验]的免疫学方法寻求支持诊断依据，但诊断意义有限[8]。近年来出现的基于PCR 技术的分子诊断方法是敏感性和特异性均较高的快速检测方法。本例患者采用针对黄曲霉菌、烟曲霉菌、构巢曲霉菌、黑曲霉茵和土曲霉菌的保守基因即内转录间隔区2(internal transcribed spacer 2，ITS2)基因区域设计的引物和探针，通过普通PCR扩增其ITS2基因片段，作为实时定量PCR反应模板，通过实时定量扩增和分析其解链曲线来鉴定常见曲霉菌。我院较早采用了该方法，与曲霉菌培养比较，目前数据提示定量PCR法的特异度好、灵敏度高、速度快，能及时为真菌的诊治提供依据。

本例为中老年患者，既往因支气管哮喘间断口服泼尼松，胸部CT见支气管扩张、双肺多发片状高密度影伴有空洞，嗜酸性粒细胞百分比为7.7%，血清总IgE为1 321.24 U/mL，痰定量PCR检测显示烟曲霉强阳性，痰涂片可见真菌，3次痰培养均为烟曲菌。根据以上特点，诊断为真菌感染重叠综合征(ABPA和IPA重叠综合征)。治疗中给予糖皮质激素、伏立康唑后，患者症状好转，胸部CT随访显示病灶吸收好转。

综上所述，对支气管哮喘患者应当进行以吸入性糖皮质激素为基础的规范化治疗，减少全身用糖皮质激素所致的免疫抑制状态的发生。宿主免疫反应是IPA发病机制的核心，也是临床、病理、影像学表现的决定性因素。对于存在IPA的高危因素的支气管哮喘患者，特别是具有曲霉菌感染的影像学特点时，临床医师要高度警惕IPA的可能，在完善病原学、血清学相关检查的同时应尽早应用抗曲霉菌药物，必要时联合用药，以提高治疗的成功率。

参考文献

[1]詹庆元，贺航咏，童朝晖，等．重症慢性呼吸道疾病合并侵袭性肺曲霉病的临床特点[J]．中华结核和呼吸杂志，2008，31(4):282-286.

[2]Madani Y，Barlow A，Taher F．Severe asthma with fungal sensitization: a case report and review of literature[J].J Asthma，2010，47(1) :2-6.

[3]Agarwal R，Gupta D.Severe asthma and fungi: current evidence[J]. Med Mycol，2011，49( Suppl 1) : S150-S157.

[4]Maurya V，Gugnani HC，Sarma PU，et al．Sensitization to Aspergillus antigens and occurrence of allergic bronchopulm onary aspergillosis in patients with asthma[J]．Chest，2005，127(4):1252-1259.

[5]张静，瞿介明．肺曲霉病病谱及其诊断策略[J].中华结核和呼吸杂志,2015,38 (1):11-13.

[6]Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria[J]. Clin Exp Allergy, 2013,43(8): 850-873.

[7]中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志编辑委员会．肺真菌病诊断和治疗专家共识[J]．中华结核和呼吸杂志，2007，30 (11)：821-834.

[8]申晓敏，李顺天．侵袭性曲霉菌病的实验室诊断[J]．国际检验医学杂志，2015，36 (9)：1270-1272.

[9]武学成，龚文胜．常见曲霉菌的实时定量PCR诊断技术的研究[J]．现代检验医学杂志， 2012，27 (3)：30-34.

[本文编辑]孙晋枫

[中图分类号]R 563

[文献标志码]B

[作者简介]王卫彪，硕士，主治医师. E-mail: wangwb126@126.com*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990-2445, E-mail: yang.dong@zs-hospital.sh.cn

[基金项目]国家自然科学基金(81100048)，上海市卫生和计划生育委员会科研课题(201540078). Supported by National Natural Science Foundation of China (81100048) and Program of Health and Family Planning Commission of Shanghai (201540078).

[收稿日期]2015-12-15[接受日期]2016-02-18