免疫疗法脱缰

曹凯

滑膜肉瘤是一种恶性肿瘤，目前尚无有效治疗手段。21岁的大学生魏则西，被这一肿瘤夺去生命。

魏则西生前，曾给予魏家希望的是武警北京市总队第二医院（下称武警二院）的新疗法DC-CIK。院方的宣传称，这种疗法是“斯坦福研发的技术”、“有效率达到百分之八九十”。

但这种宣传效果并未在魏则西身上体现，魏则西死后，国家卫生计生委、中央军委后勤保障部卫生局、武警部队后勤部卫生局调查武警二院后认为，该院存在科室违规合作、发布虚假信息和医疗广告误导患者和公众。

和许多终末期癌症患者一样，魏则西和他的家人，其实是坠入持续多年的医疗潜规则中。

魏则西事件，最终引出的是中国公立医院的治理危机。

免疫疗法由来

在癌症诊疗上，传统疗法一般是放疗、化疗、手术治疗等。随着技术发展，一些新的疗法开始出现，未来有可能成为癌症诊疗的发展方向，比如“自体免疫细胞治疗技术”（下称免疫疗法）。

通俗而言，免疫疗法是医生抽取患者自身血液，培养出具有抗癌功能的细胞，再注回患者体内，调动患者自身的免疫系统对抗癌细胞的一种治疗方法。

1986年，美国国立癌症研究所的史蒂夫·罗森伯格团队推出第一代细胞免疫治疗技术，即用淋巴因子白介素-2激活外周血淋巴细胞，制备成具有抗癌作用的LAK细胞。因为这一贡献，罗森伯格被后世称为免疫疗法的先驱。

LAK疗法被发明后不久，即进入中国，并被医疗机构滥用，最后于1994年被当时的卫生部明令禁止临床应用。

2007年，美国免疫和细胞生物学家拉尔夫·斯坦曼发现了树突状细胞（Dendritic Cell，即DC细胞），并在晚年致力于基于DC的肿瘤疫苗研发。DC细胞不具备杀伤力，而是通过传递信息，激发人体免疫系统产生能杀伤癌细胞的细胞。

斯坦曼曾尝试使用DC细胞等方法治疗自己的癌症。尽管他于2011年9月因胰腺癌去世，但已经比同类患者多了四年生存期。他自己和部分科学人士认为，DC细胞带来了治疗效果，并因此获得2011年的诺贝尔生理学或医学奖，获奖理由就是“发现树突状细胞和其在后天免疫中的作用”。

在LAK细胞基础上，国外研究者使用新的抗体研究出细胞因子活化杀伤细胞（Cytokine-Induced Killer，即CIK）。北京大学医学部副教授王月丹解释，CIK细胞就是升级版的LAK细胞。

DC和CIK疗法此前在美国已经历了多年研究，但是相关临床试验在美国逐渐减少。随着科学发展，研究者开始更多关注免疫疗法的迭代技术，比如CAR-T、PD-1等。

在国际上，因为免疫疗法的研发难度较高，一般是由大型医药企业展开，或者希望研发出新的药品，或者希望研发出新的诊疗技术。免疫疗法是新生事物，介于传统的药品和技术的两分法之间。在临床试验成功并获得批准之前，美国医疗机构并不会随便在临床上应用。

由于中国企业普遍技术实力不足，无力展开基础研究，纷纷跟在国外企业后面进行模仿。而且，部分国内企业甚至把DC细胞和CIK细胞组合起来，希望能够得到“1+1>2”的效果，这也是DC-CIK疗法由来。

正是看中晚期癌症患者延续生命的强烈期望所带来的巨大市场，部分类似武警二院的公立医院甚至悄然联合上述企业，开始在临床上直接应用试验性技术DC-CIK。

是应用还是研究？

按中国的健康监管体系，药品审批是药监部门的职责，医疗技术则归属卫生计生部门监管。

实际上，早年间免疫疗法本属于药监部门的监管范围。原国家药监局曾在2003年发布《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》，将免疫细胞制品列入监管范围，要求对其按照药品质量控制标准进行管理，算是药品监管的范畴。

不过，2005年国家药监局人事动荡之后，这一领域基本陷入监管真空。国内一些企业和医院正在这一段时间盯上了可以创收的免疫疗法，并上马一些免疫疗法项目。

由于免疫疗法开始在医院使用，卫生部门不得不开始介入监管，逐渐将其视为医疗技术的范畴。

2009年3月2日，原卫生部发布《医疗技术临床应用管理办法》，将医疗技术划分为三类技术，细胞免疫技术被归于第三类，即安全性、有效性尚需临床研究进一步验证，属于严格控制管理的医疗技术，并规定由卫生部门进行准入审批。

这样，免疫疗法的监管权从药监部门正式转到了卫生部门手中。由于医疗技术的应用可以收费，一些医院通过各种方式去游说物价部门核价。部分医院在其中有隐瞒该技术复杂性的嫌疑，造成DC-CIK临床应用的既定事实。

2015年6月29日，国家卫生计生委又颁布《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》，进一步将第三类技术划分为三类：禁止类、限制类、普通类，细胞免疫治疗技术被划归“普通类”，并明确医疗机构自行决定临床应用，不用报国家卫生计生委许可或备案，但各医疗机构为责任主体。

但这并不意味着医疗机构可以随意使用免疫疗法。按照监管要求，凡投入应用的医疗技术，都必须经过临床研究的考验。

国家卫生计生委颁布的《限制类临床应用的医疗技术》明确指出，对列入限制类之外的第三类医疗技术比如细胞免疫治疗技术，应当按照“临床研究有关规定”执行。

此“有关规定”指的是《医疗技术临床应用管理办法》，根据这一办法，第三类医疗技术的临床研究，应当由国家卫生行政部门组织并进行论证和伦理审查，也就是说第三类技术的临床研究，必须报卫生计生委审核同意，并由卫生计生委组织，各医疗机构自行组织的临床研究不能直接应用。

上海市海上律师事务所律师刘晔解释，任何医疗技术在首次应用于临床前，必须经过临床研究，也就是在动物试验确证有效后，还需要在志愿人群中进行临床研究，只有临床研究通过审核后，方可临床应用。

综合现有法规来看，现有的细胞免疫疗法在法律性质上应当定性为临床研究。刘晔介绍，涉及人的医学生物研究，应有四个伦理原则：知情同意原则、行善原则、对人有益原则、不伤害原则。

相对于“临床应用”的放开准入，“临床研究”的要求要严格许多。2014年，国家卫生计生委曾表示：“尚无经我委批准开展自体免疫细胞治疗技术的医疗机构，我委也未组织开展自体免疫细胞治疗技术相关的临床试验。”

进入十余省份医保

根据现有法规，国家卫生计生委对于免疫疗法临床研究到临床应用有着明确的规定，但地方在执行时，却产生变形。

实际上，除卫生部门的监管，中国的公立医院应用新技术还有其他部门的监管。一般来说，公立医院上马新技术，首先需要提出申请，获得行业主管认可，随后申请物价部门核定价格，才能正式进行临床应用。除此之外，如果公立医院觉得技术成熟、性价比高，甚至还可以提出申请医保支付，由医保部门认定和决策。

理论上，如果单单是卫生部门疏于监管，物价、医保等部门也可以堵截医院新技术的上马。

不过，业内人士告诉《财经》记者，全国已有十多个省份先后通过物价定价、医保报销等方式在临床上允许使用DC-CIK疗法。这意味着，地方的监管部门已经认可这是一种成熟的、可临床应用的、疗效确定的技术。

2010年12月，辽宁省物价部门和卫生部门联合发文，“参照外省标准，现对部分医疗服务价格项目进行修订”。其中就包括“细胞因子活化杀伤（CIK）细胞输注治疗”“树突状细胞治疗（DC）”，这次修订将DC-CIK定价为每疗程5000元，另外一种“LAK细胞治疗”的定价为每疗程8000元。

新疆物价部门2013年也为DC-CIK疗法定价，每疗程两次，价格为1.4万元。

通常，DC-CIK在各地通常被列入“基本医疗保险统筹基金支付的乙类诊疗项目”。这属于省级政府层级可以调节的部分。

DC-CIK滥用或多或少掺入了地方竞争的因素。

比如，如果有一个省核准DC-CIK疗法价格，则意味着它的医院可以使用这项技术，周围省份的患者可能会涌入该省就诊。周边省份的医院自然不希望患者流失，即会争取物价部门定价，最好还能同时进入医保目录，这样就能以更低价格与其他地方的医院竞争。

一些医生认为，北京周边省份纷纷开放DC-CIK医保报销，或是希望与北京的医院形成竞争，留住患者。

也正是因为地方主要监管部门的绿灯放行，DC-CIK被很多医院投入使用。新近有媒体披露，国内有超过500家医院开展DC-CIK治疗服务。

同魏则西一样，很多癌症晚期患者为了寻找最后的希望，将类似DC-CIK的新疗法当成“救命稻草”。一位业内人士告诉《财经》记者，在一些管理不当的医院，DC-CIK辅助三大传统疗法的“混搭”，已经成为癌症诊疗的“标配”。

魏则西事件爆发后，媒体爆出全国有数百家医院在临床上应用DC-CIK，大量患者被医生推荐使用这一技术。一部分公立医院没有类似服务，一些医生甚至把患者推荐到熟悉的合作机构。

创收冲动压倒监管

在中国公立医院治理中，政府不仅严格管制药品价格和医疗服务价格，而且还通过“药占比”（药品销售收入占医院总收入的比例）考核等管制医院总收入，这是计划经济以来就延续的传统。一旦医疗服务定价确定，甚至十多年不进行调整。

相比国际上通行的打包付费理念，这种既管单价又管总价的治理方式，让中国公立医院苦不堪言。

在一些业内专家看来，中国医生看病收费实际上沦为“按图索骥”，被各种各样的收费目录牢牢套住，“要做医生先做会计”。更严重的问题是，一些临床应用多年的成熟医疗服务项目，政府定价与物价水平严重失真，影响到医生工作积极性。医院不得不适时上马一些新技术，适当消解政府定价过低的难题。

政府管制的目标本来是希望让患者获益，结果引导着公立医院不停地扩大服务量、上马新技术，最终激发出创收的冲动。最近一二十年间，DC-CIK、LAK、干细胞治疗等技术的滥用都与这一冲动有关。

为了创收，一些医院管理者甚至主动诱导部分医生滥用被视为非药品的DC-CIK技术。一些医生告诉《财经》记者，部分医院甚至鼓励医生多给患者使用这种疗法，达不到标准还会被罚款。

有业内人士分析指出，在公立医院考核中，“如果药占比太高的话，医院领导是有责任的”;但是因为免疫治疗不是药品而是医疗技术，“医院就可以通过扩大非药品收入去冲抵药占比，药占比就会降下来了”，甚至还可以开更多的药。

因为DC-CIK属于三类技术，存在一定的技术难度。部分省市往往限定有实力的三级医院提供服务，这很容易便演变为部分公立医院的“特权”。广州市以前允许报销DC-CIK疗法的医院更多，后来压缩到5家主要的公立医院。

更有甚者，部分公立医院干脆联合一些企业，通过科室承包让企业挂靠进来，推出DC-CIK服务，收取额外报酬。为了赚取利润，这些“寄生”于公立医院内部的民营医疗机构，大肆滥用DC-CIK，很多成为欺骗者。

在滥用的背后，部分医疗机构实际上因为操作不慎已经威胁到部分患者的安全。有业内人士告诉《财经》记者，DC-CIK需要提取患者血液中的细胞进行体外培养，国内部分医院曾发生过因操作不慎导致细胞污染，回输后患者发生不良反应，最终导致患者死亡的事件。

DC-CIK的滥用在魏则西事件之前实际上已经引起了注意，只是整改力度并不大。有医生表示，自己曾就DC-CIK临床应用和收费违背医学伦理提出质疑，但遭到同事反驳，“如果这个疗法有问题，卫生、物价、医保为何会认可？”

根据现有法规，国家卫生计生委对于免疫疗法临床研究到临床应用有着明确的规定，但地方在执行时却产生变形。

魏则西事件后，国家卫生计生委5月5日发布通知，免疫治疗要“按照临床研究的相关规定来执行”。一些专家称，这个要求可能会刹住技术滥用的势头，但是却不能解决更深层次的问题。

北京卫生部门一位官员告诉《财经》记者，“公立医院由政府举办，管理者本应代表政府忠诚地管理医院。但政府未能建立科学有效的激励约束机制，让医院院长和医务人员成为自己的‘完美代理人，政府举办公立医院的作用得不到充分发挥。”

中国公立医院有上马新技术的冲动，不成熟的DC-CIK只不过恰好被误用。破解类似新技术滥用的冲突，或者还需要从价格改革、公立医院治理上动手。

实习生田雨思对此文亦有贡献