基于“肾藏精，在志应恐”理论的创伤后应激障碍病机与防治研究思路探讨

严灿　吴丽丽

510060　广州中医药大学中医基础理论教研室



·理论探讨·

基于“肾藏精，在志应恐”理论的创伤后应激障碍病机与防治研究思路探讨

严灿吴丽丽

510060广州中医药大学中医基础理论教研室

【摘要】运用中医药理论和治法方药防治创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)的研究虽然刚刚起步，但已显示出良好的应用前景。本文立足于中医“肾藏精，在志应恐”的理论，剖析PTSD的中医病因病机，认为“肾精不足，封藏失职，志气衰败”是PTSD中医病机核心之所在。此外，本文对中医补肾治法方药防治PTSD的现状与药理学基础进行了分析和探讨；同时，从临床研究、动物模型以及药理学机制研究等方面提出了今后运用补肾治法方药防治PTSD的研究思路。

【关键词】肾藏精；在志应恐；创伤后应激障碍

近些年来随着“SARS”、汶川大地震、雅安大地震、海啸、飓风、恐怖袭击、地区战争、重大交通事故等突发性灾难事件的频发，创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)的发病率居高不下。PTSD是指个体由于经历对生命具有威胁的事件或严重的创伤，导致系列精神症状长期持续的精神障碍。PTSD具有发病率高、病程长、难以治愈等特点，约1/3患者终生不愈，其自杀率是一般人群的6倍[1]，严重影响了人们的身心健康并给社会和患者家庭造成极大的负担。运用中医药理论和治法方药防治PTSD的研究虽然刚刚起步，但已显示出良好的应用前景。本文立足于“肾藏精，在志应恐”的理论，剖析PTSD的中医病因病机，并对今后运用补肾治法方药防治PTSD的研究思路进行探讨。

1PTSD发病机制研究概述

目前，关于PTSD准确的发病机制尚不完全清楚，研究主要涉及到下丘脑—垂体—肾上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)轴、神经递质、神经肽以及神经营养因子等方面。

1.1PTSD与HPA轴

HPA轴是参与应激反应并对应激进行有效调控的神经内分泌系统，糖皮质激素(glucocorticoid，GC)是HPA轴分泌的主要应激激素。PTSD患者血中GC浓度低下，HPA轴调节紊乱；临床试验证实提高体内GC的水平能够抑制恐惧记忆的重现，从而减轻PTSD和恐惧症患者的症状[2]。

GC主要与盐皮质激素受体(mineralcorticoid receptor，MR)和糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)结合，杏仁核是GC的靶点。PTSD大鼠杏仁中央核(central amygdaloid nucleus，CeA)MR、GR表达降低，MR/GR值升高，提示CeA MR、GR的表达变化以及MR/GR值失衡可能是引发PTSD症状和HPA轴功能紊乱的重要因素之一[3]。促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophin-releasing hormone，CRH)是HPA激活的关键环节，CRH和CRH-R1 mRNA水平在PTSD大鼠的海马CA1和CA3区显著增高，提示CRH系统失调可能导致各种涉及应激的精神疾病如PTSD[4]。临床检测到PTSD患者脑脊液CRH浓度显著且持续升高，CRH反应超敏化，使得GC受体的敏感性增加进而导致GC对HPA轴的负反馈抑制增强，最终通过影响认知促进恐惧反应的发展和形成[5]。

1.2PTSD与单胺类神经递质

PTSD患者的特征性症状均表现为突出的高肾上腺素能症状，去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)能/蓝斑(locus coeruleus，LC)系统作为PTSD特殊症状群中的神经生化病因学亦日益受到关注[6],PTSD模型大鼠LC中NE含量显著升高[7]。急性应激过程中，GC水平升高与NE能神经激活同时发生，而这两者水平的升高以及相互间的作用可以增强情感记忆的编码[5]。

多巴胺(dopamine，DA)与条件性恐惧反应密切相关，多巴胺D2受体水平降低主要与恐惧、回避相关[8]。DA能神经元上有丰富的GR受体表达，GC和多巴胺D2受体之间在记忆提取上存在交互作用[9]。由于内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex，mPFC)多巴胺系统在信息加工中具有重要作用，且mPFC具有高浓度的GR表达，因此，mPFC可能是DA与GC交互作用的重要脑区。

5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)可能通过5-羟色胺转运体(5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT)、5-HT受体(主要包括5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A和5-HT2C受体)以及DA、NE等的相互作用参与PTSD的发生[10]。PTSD大鼠杏仁核内5-HT相关基因出现过度表达，5-HT1A受体具有抗焦虑效应，而5-HT2C受体则可产生焦虑[11]。

1.3PTSD与氨基酸类神经递质

谷氨酸(glutamate，Glu)作为脑内主要的兴奋性神经递质，其受体包括α-氨基羟甲基恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA)受体、N- 甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体和代谢型谷氨酸受体(mGluR)。应激使海马Glu超常释放使突触后膜上的NMDA受体增敏，最终形成病理性的突触传递的长时程增强(long-term potentiation，LTP)，导致PTSD创伤性记忆的形成和巩固。NMDA受体在恐惧记忆的获得、再巩固和消退过程中发挥重要作用[12]。NMDA受体亚型NR2A激活和相关的LTP可能涉及习得性恐惧反应的初始形成和/或稳定；而NR2B激活和相关LTP可能有利于在消退中抑制恐惧反应[13]。有关mGluR亚型在恐惧消退中的作用研究发现，mGluR7激活可以减弱恐惧消退[14]；mGluR4对恐惧学习和记忆也具有调节作用[15]。

1.4其他一些机制

有研究表明，暴露在应激条件下可导致大鼠海马CA1区脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)mRNA和蛋白水平显著下调，大鼠同时出现焦虑样行为和恐惧程度增加，说明PTSD与BDNF缺乏有关[16]。内源性阿片类物质主要包括内啡肽、脑啡肽、强啡肽三大族，PTSD中内源性阿片类物质的改变被认为可能与PTSD的情感麻木、应激所致痛觉缺失、情感分离等症状有关[17]。此外，一些研究表明，神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)作为一种内源性的抗焦虑肽，在杏仁核通过NPY-Y1受体发挥效应。NPY-Y1受体对恐惧记忆的获得、巩固以及消退都有重要的影响，可能是PTSD治疗的靶点[18]。

尽管PTSD的发病机制较为复杂，目前仍处于不断探索之中，但一些已经相对较为明确的机制对探讨PTSD的防治思路也有所启示。

2立足于“肾藏精，在志应恐”理论的PTSD中医病机分析

肾对机体精神情志活动具有重要的调控作用，其一，“脑为元神之府”，情志活动产生的中枢部位在脑，而肾中精气是脑的形成、发育和功能发挥以及维持整个人体精神活动与行为活动的物质基础，《素问·阴阳应象大论》曰：“肾主骨生髓。”《灵枢·海论》曰：“脑为髓之海。”《灵枢·经脉》曰：“人始生，先成精，精成而脑髓生。”其二，肾作为一身阴阳的根本，肾阴肾阳的平衡对维持机体正常的情志活动具有重要的意义，《素问·生气通天论》曰：“阴平阳秘，精神乃治。”肾中阴阳根于肾中精气，因此，肾是机体情志活动的储备之脏，而肾中精气则是情志活动的物质基础，肾中精气充足与否是机体情志活动能否正常发挥的根本保证。这与其他脏腑对情志的调控(如心主血脉、脾主运化以及肝肺对气机的调节等)是有所不同的。肾精及肾阴肾阳可通过调节五脏对五神、五志、七情等神志活动产生重要影响，肾精充沛，则脏腑功能正常，精神内守，志和无恐；肾精不足，则精亏神少，志乱恐生。

《素问·阴阳应象大论》提出“肾藏志应恐”。“志”有狭义和广义之分，广义是泛指各种神志活动；狭义则主要是指记忆和意志。“肾藏志应恐”理论的形成具有很强的临床实践性，主要包含两方面的含义：一是肾虚者多见恐怯畏惧，如“肾，足少阴也……气不足则善恐”(《灵枢·本神》)；二是“恐伤肾”。这是基于临床对恐惧太过致病征象的观察和病机演变的总结，如“恐则气下”“恐惧不解则伤精，精伤则骨疫痿厥，精时自下”“恐则精却”(《素问·举痛论》)等。对于肾中精气，《素问·生气通天论》还有“阴者藏精而起亟也，阳者卫外而为固也”的论述，有学者认为“起亟”的作用类似于现代医学中的应激反应[19]，肾藏蓄调节一身之精，藏精治于里而主外，精盈神旺则能起亟应变，应付多变的内外环境，保持内外环境的协调统一，维持身心和谐的健康状态。因此，“起亟”“志”“恐”都是肾藏精功能的体现，即《医方集解》所云：“人之精神与志皆藏于肾，肾精不足则志气衰……”

立足于“肾藏精，在志应恐”理论，笔者认为，PTSD的发生是内外因共同作用的结果，外因主要为来自外界的一些重大灾难性事件的强烈刺激，内因则主要是由于肾精不足(先天禀赋不足或久病耗伤)，使机体应对外界刺激的能力下降。肾精不足，则脑髓失养，可引发恐惧、绝望、焦虑、抑郁等情志活动的异常。肾藏志应恐，惊恐首先伤肾，肾伤则精却气下，气机逆乱，志意失藏，进而使五脏整体功能失调，表现出涉及心、肝、脾、肺、肾等多脏腑病变的复杂多样的临床症状。因此，“肾精不足，封藏失职，志气衰败”是PTSD中医病机核心之所在。

3中医补肾治法方药防治PTSD药理学研究回顾

结合PTSD的发病机制，运用补肾法防治PTSD具有较为明确的药理学基础。总体而言，补肾中药(复方)通过调节神经递质、神经肽、激素、细胞因子等能明显改善神经内分泌免疫网络的紊乱[20]。“补肾填精(髓)”的生物学基础包括促进神经元细胞能量代谢和利用，激活内源性神经营养因子和减少神经元死亡[21]。

针对PTSD的研究结果显示，补肾中药(金匮肾气丸)对孕期受恐母鼠及其子代的肾气损伤有一定的康复作用[22-23]；金匮肾气丸可以降低应激条件下小鼠醛固酮水平，具有良好的抗心理应激损伤作用[24]。冯晓芬等[25]应用猫吓鼠引起肾精不足的方法造模，结果显示，滋补肾精方能改善母子两代红细胞免疫功能。在同样的动物模型上，研究者还发现，滋补肾精方能提高“恐伤肾”雌性小鼠的雌二醇、促卵泡刺激素和黄体生成素水平以及体质量、子宫卵巢指数、垂体指数，从而证实滋补肾精方具有预防“恐伤肾”应激所致的神经内分泌系统紊乱的作用[26]。袁世宏等[27]探讨了金匮肾气丸对“恐伤肾”大鼠丘脑、海马部位c-fos基因表达的影响，发现惊恐刺激可引起大鼠丘脑、海马c-fos基因表达增高，而金匮肾气丸对这种高表达有控制或降低的作用趋势。金匮肾气丸可纠正地震恐惧导致的子鼠神经发育迟缓等，对恐惧大鼠血清皮质酮、神经递质(5-HT、DA)代谢紊乱具有调节作用[28]；此外，有研究发现，补肾中药能明显改善去卵巢大鼠的惊恐反应，增加海马雌激素受体β表达进而增强海马调节情感功能可能是其发挥作用的机制之一[29]；温补肾阳方能明显改善PTSD大鼠旷场实验评分、糖水摄取量、血浆17-羟皮质类固醇及环磷酸腺苷[30]；本课题组采用淫羊藿总黄酮和龟鹿二仙膏补肾药干预恐惧动物模型，结果发现肾虚能够增强条件性恐惧记忆的形成，而补肾方药能够减轻肾虚大鼠的恐惧记忆[31]。

虽有报道选用地黄饮子加减治疗地震后应激反应及应激障碍均收到满意疗效[32]，但总体而言，临床上根据中医“肾藏精”“肾在志为恐”理论论治PTSD的实践不多；而基础研究方面，虽有越来越多的报道，但整体研究工作也只是刚起步。基于“肾精不足，封藏失职，志气衰败”这一PTSD的中医核心病机，应对今后开展的临床和基础研究进行思路方面的深入探讨。

4研究思路探讨

PTSD患者恐惧记忆难以消退是治疗中的关键问题，在对PTSD患者进行心理治疗的同时，完全有必要进行药物治疗以缓解患者生理、心理上的症状，但目前还缺乏针对PTSD治疗的特异性药物。一般情况下，抗抑郁药5-羟色胺重摄取抑制剂是治疗PTSD的首选，但其临床应用价值还没有被完全肯定[33]。中药复方具有相对安全、不良反应少、多靶点作用方式等特点，因而显示出良好的应用前景。

4.1临床研究方面

目前PTSD的发病机制尚未完全清楚，有关PTSD有效、安全、持久的临床治疗模式目前仍在探索之中。PTSD属于中医神志病的范畴，“肾精不足，封藏失职，志气衰败”是PTSD中医病机的核心之所在。因此，以中医治病求本的治疗学思想为指导，在今后的临床实践中应将补肾填精作为防治PTSD的基本治法进行客观规范的多中心、大样本的随机对照试验研究，既要重视对补肾填精治法临床近期疗效的系统观察，又要客观准确地评估其远期临床疗效。

4.2动物模型的选择

目前开展中医药防治PTSD的基础研究所采用的动物模型主要有以下几种：(1)单一延长应激(single- prolonged stress，SPS)模型，SPS模型是目前国际通用、认可的PTSD模型。(2)“恐伤肾”模型，具体造模方法包括人工模拟地震的生物学实验[34]、小站台水环境实验[24]、猫吓鼠[35]等。但依据中医“恐伤肾”的病机理论，现有的“恐伤肾”模型在相似性、重复性、可靠性以及可控性等方面都还有待进一步验证和评估。就开展补肾填精治法方药防治PTSD而言，笔者认为应采用多种动物模型联用的方法，既要采用国际通用的SPS模型和“恐伤肾”模型，又要结合中医“肾虚”动物模型进行研究。多种动物模型联合应用于药效药理学实验，不仅体现了立足于中医理论，能充分反映中医药特色，而且可以系统客观评价补肾填精治法方药的疗效，以及全面深入地揭示其作用机理。基于“肾藏精，在志应恐”理论，笔者认为以下两种“肾虚”模型值得借鉴，一是自然衰老24月龄大鼠肾虚模型[36]；二是“房室不节”所致大鼠肾虚模型[31]。

4.3药理学机制探索

中药复方的整体治疗作用及其多组分、多靶点(包括靶过程)协同作用的特点，既具有中医药特色，而且在治疗药物研发中越来越被形成共识。对于中药复方而言，首先必须阐释清楚复方究竟作用于哪些靶点、环节或通路，这些靶点、环节和通路之间的关系以及对它们的作用关系，这也是复方体现治疗优势并作为新药开发的药理学基础。

PTSD的发病呈现出多种机制，结合目前的有关研究进展，笔者认为今后应着重在以下几方面进行深入研究，从而为今后有关补肾填精方药治疗PTSD的转化医学研究奠定基础：(1)对PTSD神经内分泌系统紊乱的调节。具体靶点或靶过程涉及HPA轴、儿茶酚胺系统、5-HT系统、谷氨酸通路、神经肽、内啡肽等。(2)对PTSD的杏仁核-海马-mPFC神经环路可塑性的调节。(3)对PTSD的“脑记忆痕迹”-海马与杏仁核间神经联系突触效能的LTP的调节作用。(4)对一些潜在的具有治疗前景的靶点的作用，如神经营养因子、P11蛋白、一氧化氮合成酶、细胞因子、Ca2+等。(5)对骨髓基质干细胞向神经元样细胞分化的促进作用，增加新生神经细胞的数量抗应激损伤。(6)立足于中医“肾为先天之本”理论，结合表观遗传学与传统遗传学两种研究方法，从PTSD的遗传易感性与环境的相互作用方面探讨补肾填精治法方药的效应与机理。

近年来，随着世界范围内灾难性事件的频发，PTSD日益受到医学研究的高度关注。开展中医药防治PTSD的研究，不仅是对现代医学防治PTSD的有益补充和促进，而且对今后建立起新的安全有效的PTSD治疗模式和方法具有重要的意义。

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(本文编辑： 董历华)

Discussion on pathology and treatment of post-traumatic stress disorder base on the theory of “kidney stores essence and responses to fear” in traditional Chinese medicine

YANCan，WULi-li.

DepartmentofBasicTheoryofTraditionalChineseMedicine,GuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangzhou510060,China

【Abstract】Although researches on using traditional Chinese medicine theory and formulae in treating and preventing post-traumatic stress disorder (PTSD) has just started, but it has shown a good application prospect. Based on the theory of “kidney stores essence and responses to fear” in traditional Chinese medicine, in this paper, the pathology of post-traumatic stress disorder (PTSD) was analyzed, and showed that the core pathology was “the deficiency of kidney essence, dysfunction in essence storage, which leads to the decline of will”. In addition, the current situation and pharmacological mechanism of “invigorating the kidney” treatment for PTSD were discussed and analyzed, meanwhile, research ideas were proposed from the aspects of clinical research, animal models and pharmacological mechanism and so on.

【Key words】Kidney storing essence；Kidney’s response to fear；Post-traumatic stress disorder

(收稿日期：2015-11-20)

Corresponding author：YAN Can， E-mail： yancan999@sina.com

【中图分类号】R277.7

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1674-1749.2016.05.014

作者简介：严灿(1970- )，博士，教授，博士生导师。研究方向：情志致病机理与防治。E-mail：yancan999@sina.com

基金项目：国家自然科学基金(30873207)