不同抗病毒治疗方案对肾移植后带状疱疹的疗效评价

王梅 曾三武



·论著·

不同抗病毒治疗方案对肾移植后带状疱疹的疗效评价

王梅 曾三武

目的 评价阿昔洛韦、膦甲酸钠、单磷酸阿糖腺苷单独及联合应用，治疗肾移植后带状疱疹的疗效和安全性。方法 回顾性分析天津市第一中心医院2010年3月至2015年6月163例肾移植后带状疱疹患者的治疗方案。根据发生带状疱疹后7 d内患者治疗方案的不同，分为阿昔洛韦组(42例)、膦甲酸钠组(34例)、单磷酸阿糖腺苷组(26例)、阿昔洛韦联合膦甲酸钠组(29例)以及阿昔洛韦联合单磷酸阿糖腺苷组(32例)，比较5种治疗方案的疗效及安全性。采用单因素方差分析比较5组患者结痂时间、止痛时间及总疗程，采用配对t检验比较2组联合治疗方案患者治疗前、后白细胞计数、血小板计数及血清肌酐水平；采用χ2检验比较5组患者总有效率。P<0.05为差异有统计学意义。结果 5组患者水疱结痂时间、止痛时间及总疗程差异均有统计学意义(F=4.802、5.127、5.013，P均<0.05)，阿昔洛韦组患者水疱结痂时间、止痛时间及总疗程均比单磷酸阿糖腺苷组和膦甲酸钠组患者长，差异均有统计学意义(P均<0.05)。两种联合治疗方案结痂时间、止痛时间及总疗程均比单用阿昔洛韦治疗组短，其中阿昔洛韦及单磷酸阿糖腺苷联合治疗各项时间均最短，差异具有统计学意义(P均<0.05)。阿昔洛韦联合单磷酸阿糖腺苷组患者总有效率达97%，高于其他4组。两种联合治疗方案组患者白细胞计数、血小板计数及血清肌酐水平在治疗前、后相比，差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论 阿昔洛韦及单磷酸阿糖腺苷联合治疗肾移植后带状疱疹疗效显著，不良反应少。抗病毒药物联合应用可能成为器官移植后带状疱疹治疗的更好选择。

带状疱疹； 肾移植； 抗病毒药物； 联合治疗

器官移植使得很多濒临死亡的患者重获新生。然而，移植后长期的抗排斥反应治疗使这些受者病毒感染、罹患肿瘤的风险大大增加[1]。水痘-带状疱疹病毒是肾移植术后常见的病毒感染之一，受者感染后产生红斑、水疱，自觉明显疼痛，重者可能导致死亡。然而常规的抗病毒药物常不能达到满意的治疗效果。本研究回顾性分析天津市第一中心医院行肾移植术后并发带状疱疹患者的治疗方案，观察并比较阿昔洛韦、膦甲酸钠、单磷酸阿糖腺苷单独及联合应用治疗肾移植后带状疱疹的疗效和安全性，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2010年3月至2015年6月在我院行肾移植术后并发带状疱疹的163例患者，平均年龄(48±7)岁(26～68岁)；其中男性87例，女性76例。发生带状疱疹最早时间为肾移植术后46 d，最晚5年余。

皮损类型为：寻常型90例(55%)，血疱坏死型28例(17%)，大疱型16例(10%)，脓疱型16例(10%)，播散型13例(8%)。皮损分布为：胸神经35例(21%)，腰神经34例(21%)，三叉神经23例(14%)，臀及下肢神经21例(13%)，颈神经19例(12%)，臂丛神经17例(10%)，骶尾神经14例(9%)。

163例患者均有神经痛，采用疼痛数字评分(numerical rating scale，NRS)法[2]评价患者的疼痛程度，其中剧烈疼痛(7～10分)94例(58%)，明显疼痛(4～6分)54例(33%)，一般疼痛(1～3分)15例(9%)。

1.2 治疗方案

163例患者均接受他克莫司、环孢素及甲泼尼龙等抗排斥反应治疗。根据发生带状疱疹患者7 d内治疗方案的不同，分为阿昔洛韦组、膦甲酸钠组、单磷酸阿糖腺苷组、阿昔洛韦联合膦甲酸钠组以及阿昔洛韦联合单磷酸阿糖腺苷组。阿昔洛韦组患者静脉输注阿昔洛韦2.5 mg/kg，3次/d，共计42例；膦甲酸钠组患者静脉输注膦甲酸钠40 mg/kg，2次/d，共计34例；单磷酸阿糖腺苷组患者静脉输注单磷酸阿糖腺苷5 mg/kg，1次/d，共计26例；阿昔洛韦联合膦甲酸钠组患者静脉输注阿昔洛韦2.5 mg/kg，3次/d，同时静脉输注膦甲酸钠40 mg/kg，1次/d，共计29例；阿昔洛韦联合单磷酸阿糖腺苷组患者静脉输注阿昔洛韦2.5 mg/kg，3次/d，同时静脉输注单磷酸阿糖腺苷5 mg/kg，1次/d，共计32例。5组患者均同时予静脉注射神经妥乐平(牛痘疫苗接种后的家兔炎症皮肤提取物)7.2 IU，1次/d，营养神经治疗；皮损处予阿昔洛韦乳膏外用。抗病毒治疗疗程10～14 d。疼痛明显时，予非甾体抗炎药止痛。

1.3 疗效评价

1.3.1 治疗过程中疗效评价

(1)水疱结痂时间：皮损部位开始结痂；

(2)疼痛缓解时间：疼痛较治疗前减轻；

(3)疼痛基本消失时问：在活动时疼痛不被感知，但在安静状态时仍能感觉轻微疼痛。

1.3.2 治疗10 d后疗效评价

(1)痊愈：水疱干涸结痂，疼痛消失；

(2)显效：水疱干涸结痂≥70%，疼痛明显减轻；

(3)好转：水疱干涸结痂<70%，疼痛减轻；

(4)无效：水疱干涸结痂<30%，疼痛无减轻；

(5)总有效率=(痊愈+显效)例数/总例数×100%。

1.4 不良反应评价

记录并比较治疗前、后血清肌酐水平、白细胞计数、血小板计数。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 临床疗效

5组患者水疱结痂时间、止痛时间及总疗程差异均有统计学意义(F=4.802、5.127、5.013，P均<0.05)。阿昔洛韦组患者水疱结痂时间、止痛时间及总疗程均比单磷酸阿糖腺苷组和膦甲酸钠组患者长，差异均有统计学意义(P均<0.05)。两种联合治疗方案平均结痂时间、止痛时间及总疗程均比单用阿昔洛韦治疗组短，其中阿昔洛韦及单磷酸阿糖腺苷联合治疗组各项时间均最短，差异均有统计学意义(P均<0.05)。详见表1。

表1 5组药物治疗肾移植后带状疱疹患者结痂时间、止痛时间及总疗程比较(±s，d)

注：a. 与阿昔洛韦组相比，P<0.05

5组患者痊愈、显效、好转、无效的比例差异无统计学意义(χ2=8.545，P>0.05)。阿昔洛韦联合单磷酸阿糖腺苷组患者总有效率达97%，高于其他4组。详见表2。

表2 5组药物治疗肾移植后带状疱疹患者的疗效评价

2.2 不良反应

5组患者在治疗过程中均未发现严重的过敏反应及精神神经障碍，治疗过程中监测血常规及肝肾功能、电解质，未发现明显肝肾功能损害及骨髓抑制。两种联合治疗方案组患者白细胞计数、血小板计数及血清肌酐水平治疗前、后差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

3 讨 论

感染是导致肾移植术后受者死亡的主要原因。肾移植术后由于长期抗排斥反应治疗，可能导致免疫抑制过度[3]，水痘-带状疱疹病毒是肾移植术后常见的病毒感染之一。该病毒具有亲神经性，可长期潜伏于脊神经后根神经节的神经元内，移植受者应用免疫抑制剂或激素后，机体细胞免疫和体液免疫功能同时减弱，导致原潜伏病毒再激活致病，引起该神经区的带状疱疹，产生典型的临床表现，即簇集水疱排列成带状、单侧、沿周围神经分布，并伴有神经痛发生。有文献报道[4-5]，肾移植受者术后带状疱疹的发病率为7%～16%，部分高达30%以上，发生时间为术后18～22个月，并且约1/3病例发生播散，可累及多支神经，皮损呈泛发性，病情一般比普通人群重，病程长。除伴有严重、持续的神经痛外，个别患者由于机体免疫功能极其低下，可发生全身播散性病毒感染，并发肺、脑损害甚至死亡。如治疗不当，不但影响肾移植术后的恢复，而且还会延长带状疱疹的病程，后遗神经痛的发生率高达48.7%[6]，严重影响肾移植受者的生存质量。因此肾移植术后带状疱疹患者要早期诊断，早期规范治疗，以免延误病情，影响愈后。

阿昔洛韦是目前治疗带状疱疹的最常用药物。阿昔洛韦进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧核苷酸竞争病毒胸腺嘧啶激酶或胞嘧啶激酶，药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸，从而干扰病毒DNA多聚酶、引起DNA链中断，进而抑制病毒复制。该药具有起效快、疗效好、低毒性和选择性强的特点。早期使用阿昔洛韦治疗带状疱疹，可有效抑制播散性感染和神经受累。本研究阿昔洛韦组42例肾移植后带状疱疹患者总有效率为88%。但是，临床上时常出现阿昔洛韦治疗1周以上病情无明显好转或加重的情况，此时应考虑为抗病毒药物的耐药问题，并予以重视。

表3 联合治疗组治疗前、后白细胞计数、血小板计数及血清肌酐水平(±s)

膦甲酸钠作为病毒抑制剂，可以非竞争性地阻断病毒DNA多聚酶的磷酸盐结合部位，防止焦磷酸盐从三磷酸去氧核苷中分离及病毒DNA链的延长。膦甲酸钠不需要被胸腺嘧啶激酶激活，因此耐阿昔洛韦的病毒株可能会对膦甲酸钠敏感。本研究膦甲酸钠组34例肾移植后带状疱疹患者总有效率为91%。

单磷酸阿糖腺苷进入细胞后活化生成阿糖腺苷三磷酸，不仅抑制病毒DNA聚合酶的活性，还能抑制病毒核苷酸还原酶、DNA末端脱氧核苷酸转移酶的活性。其在治疗单纯疱疹性口炎、带状疱疹以及儿童水痘中疗效确切[7-9]。本研究单磷酸阿糖腺苷组26例肾移植后带状疱疹患者总有效率为92%，水疱结痂时间及止痛时间均优于阿昔洛韦组，且在临床观察中患者未出现发热、纳差、呕吐等病毒血症表现。

有文献报道丙种球蛋白与阿昔洛韦联合治疗Kaposi水痘样疹，更昔洛韦与干扰素联合治疗带状疱疹，均能明显缩短病程，疗效优于单用阿昔洛韦或更昔洛韦[10-11]。体外试验中，膦甲酸钠和更昔洛韦联用与单用更昔洛韦相比，抗病毒活性增强。因单磷酸阿糖腺苷与阿昔洛韦抗病毒机理不同，故可以联合应用且具有协同作用[12]。本研究发现，阿昔洛韦联合膦甲酸钠或单磷酸阿糖腺苷治疗肾移植后带状疱疹的总有效率均高于单用阿昔洛韦组，其中阿昔洛韦与单磷酸阿糖腺苷联合方案的总有效率高达97%。联合用药后，细胞内的抗病毒药物浓度高、半衰期长，可缩短水痘-带状疱疹病毒在体内生存期，尤其可使后遗神经痛时间缩短，对阿昔洛韦耐药者也有效。此外，联合治疗组患者在治疗前、后白细胞计数和血小板计数无明显下降，血清肌酐未见明显升高。提示患者在接受合理的联合抗病毒药物治疗后，不仅可以明显缩短水疱结痂时间和止痛时间，减轻患者痛苦，缩短病程，避免或减少发生严重并发症，而且未增加用药后的不良反应。

因此，对肾移植后合并带状疱疹的患者，不同抗病毒药物联合应用方案是值得采纳和应用的，尤其阿昔洛韦与单磷酸阿糖腺苷的联合用药疗效更优于其他方案。

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(本文编辑：杨扬)

王梅, 曾三武. 不同抗病毒治疗方案对肾移植后带状疱疹的疗效评价[J/CD]. 中华移植杂志: 电子版, 2016, 10(4):174-177.

Therapeutic effect of different antiviral drugs on herpes zoster after renal transplantation

WangMei,ZengSanwu.

DepartmentofDermatology,TianjinFirstCenterHospital,Tianjin300042,ChinaCorrespondingauthor:ZengSanwu,Email:wmwm2046@sina.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of independent and combined application acyclovir, foscarnet sodium and vidarabine monophosphate for herpes zoster after renal transplantation. Methods From March 2010 to June 2015, a total of 163 cases of renal transplantation patients who suffered from herpes zoster were divided into different antiviral drug groups: acyclovir group, foscarnet sodium group, vidarabine monophosphate group, combined treatment group 1 (acyclovir and foscarnet sodium combined treatment), combined treatment group 2 (acyclovir and vidarabine monophosphate combined treatment). To compare the efficacy and safety of the five groups of drugs. Results A statistical difference was found in average of scabbing time (P=0.032), the analgesic time (P=0.029) and total course (P=0.030) between the five groups. The average scabbing time, the analgesic time and total course in the acyclovir group were longer than the vidarabine monophosphate group and the foscarnet sodium group. Two combination therapy groups had shorter average scabbing time, the analgesic time and total course than the acyclovir group. To evaluate the efficacy of the five groups, there was no significant difference, but the total effective rate of the acyclovir combined vidarabine monophosphate group was 97%, higher than the other four groups. White blood cell count, platelet count and serum creatinine levels in two combination therapy groups had not obvious changed. Short-term joint use of antiviral drugs did not increase adverse reactions and kidney damage. Conclusions The combination of different antiviral drugs may be a better choice for the treatment of herpes zoster after organ transplantation.

Herpes zoster; Renal transplantation; Antiviral drugs; Combined therapy

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.04.006

300042 天津市第一中心医院皮肤科

曾三武，Email：wmwm2046@sina.com

2016-07-18)