右美托咪定对颈内动脉剥脱术患者术后认知功能及炎性反应的影响

王　民，杨永安，耿　垚，刘　芳，李　伟，王小磊

(河北大学附属医院(北院)1．麻醉科；2.泌尿外科；3.胸外科；4.肿瘤内科，河北 保定　071000)



右美托咪定对颈内动脉剥脱术患者术后认知功能及炎性反应的影响

王民1，杨永安2，耿垚1，刘芳1，李伟3，王小磊4

(河北大学附属医院(北院)1．麻醉科；2.泌尿外科；3.胸外科；4.肿瘤内科，河北 保定071000)

摘要：目的探讨右美托咪定对颈内动脉剥脱术患者术后认知功能及炎性反应的影响。方法93例择期行全麻下单侧颈动脉内膜剥脱术患者随机分为右美托咪定组(n=47)和对照组(n=46)，两组患者均采取相同的麻醉诱导和麻醉维持方法，右美托咪定组患者于麻醉诱导前，将负荷量1.0 μg·kg(-1)右美托咪定静脉输注10 min，气管插管后，以0.5 μg·kg(-1)·min(-1)速率静脉输注至术毕前30 min，对照组患者给予等量生理盐水静脉输注。分别于术前24 h(T0)、术后24 h(T1)、72 h(T2)和7 d(T3)时，利用简易智能量表(MMSE)对患者认知功能进行评分，分别于麻醉诱导前15 min(T(01))、颈动脉夹闭20 min(T(11))、颈动脉开放20 min(T(21))、术后12 h(T(31))和术后24 h(T(41))时，利用ELISA法检测颈内静脉球部血标本中S100β、IL-6、TNF-α和脑源性神经营养因子(BDNF)浓度。结果与T0时相比，右美托咪定组患者T1时和对照组患者T1和T2时MMSE评分降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，右美托咪定组患者T1和T2时MMSE评分均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；右美托咪定组患者术后总POCD发生率4.3%，显著低于对照组的26.1%，差异有统计学意义(P<0.05)；右美托咪定组患者T(21～41)时S100β和MDA均低于对照组，T(11～41)时IL-6和TNF-α均低于对照组，T(31～41)时BDNF均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论右美托咪定可减少颈内动脉剥脱术患者术后认知功能障碍(POCD)发生，可能与增加BDNF生成有关，亦可通过抑制脑组织炎性反应而减少脑组织损失。

关键词：颈内动脉剥脱术；右美托咪定；术后认知功能；炎性反应

近年来，随着人们生活方式的改变，颈动脉狭窄发生率呈逐渐上升趋势，而颈动脉狭窄是导致卒中的重要危险因素[1]，对于颈动脉严重狭窄患者，临床上常采取颈动脉内膜剥脱术治疗，对避免或防止脑卒中的发生具有重要意义[2]，然而，手术操作过程中需将颈动脉暂时性夹闭并开放，此过程易继发脑缺血再灌注损伤，而术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)及炎性反应是脑缺血再灌注损伤常见的并发症，严重影响患者预后[3]。右美托咪定作为高选择性、特异性α2肾上腺素能受体激动剂，可减轻大鼠脑缺血再灌注损伤模型脑缺血区损伤[4]，同时，右美托咪定具有镇静、镇痛及神经元保护作用，可改善颅脑手术患者POCD[5]。本研究尝试将右美托咪定应用于颈内动脉剥脱术患者，探讨其对患者脑组织炎性反应及POCD发生的影响，以期为临床实践提供基础资料。

1资料与方法

1.1一般资料选取2012年1月—2015年2月在我院择期行全麻下单侧颈动脉内膜剥脱术患者93例，ASA：Ⅱ或Ⅲ级，其中，男性59例，女性34例，年龄47～76岁，平均年龄(56.9±7.2)岁，体质量56～83 kg，平均体质量指数(BMI)(26.8±3.1)kg·m-2。所有患者术前均表现出脑缺血症状，超声检查颈动脉分叉处狭窄程度>70%。排除脑梗死病史者、心瓣膜病史者、肝肾功能障碍者、急慢性炎性患者，以及听力、视觉功能障碍者。利用随机数字表将所有患者随机分为右美托咪定组和对照组，其中，右美托咪定组47例，男性29例，女性18例，平均年龄(56.4±6.9)岁，平均BMI(27.1±3.3)kg·m-2，对照组46例，男性30例，女性16例，平均年龄(57.2±7.4)岁，平均BMI(26.6±2.9)kg·m-2，两组患者在性别、年龄、BMI等一般资料无显著性差异(P>0.05)，具可比性。本研究通过医院伦理委员会批准。

1.2方法所有患者术前均禁饮禁食8 h，无术前用药，入室后开放外周静脉通道，常规对心电图、动脉血气、血压、心率、脑电双频指数(bispectral index，BIS)进行监测，行桡动脉穿刺行有创血压、心率监测，同时，在局麻及B超辅助下，行患者颈内静脉穿刺置管，并逆行送至颈静脉球部以便于颈内静脉血样采集。麻醉诱导：0.05～0.10 mg·kg-1咪达唑仑、0.2～0.3 mg·kg-1依托咪酯、2 μg·kg-1芬太尼、1.0 mL·kg-1罗库溴铵静脉注射，气管插管后行机械通气，潮气量8～10 mL·kg-1，通气频率每分钟11～13次，呼吸比2∶1。麻醉维持：3～6 mg·kg-1·h-1丙泊酚、0.1～0.3 μg·kg-1·min-1瑞芬太尼静脉输注至手术结束，并根据需要将0.1 mg·kg-1罗库溴铵间断静脉注射。右美托咪定组患者于麻醉诱导前，将负荷量1.0 μg·kg-1右美托咪定(批准文号：国药准字H20110085，生产单位：江苏恩华药业股份有限公司)静脉输注10 min，气管插管后，以0.5 μg·kg-1·min-1速率静脉输注右美托咪定至术毕前30 min；对照组患者给予等量生理盐水静脉输注。术中将BIS维持在40～60，PETCO2维持在30～40 mmHg，血流动力学指标波动幅度在20%基础值范围内。

1.3评价指标记录两组患者手术时间、出血量及输液量等手术一般情况，分别于术前24 h(T0)、术后24 h(T1)、72 h(T2)和7 d(T3)时，利用简易智力状况检查法(mini-mentalstateexamination，MMSE)对患者认知功能进行评分，评分过程均由经过专业培训的具有中级以上职称医师完成，并根据MMSE评分获得POCD发生率：MMSE评分较术前降低4分或20%及以上判作出现POCD[6]；分别于麻醉诱导前15 min(T01)、颈动脉夹闭20 min(T11)、颈动脉开放20 min(T21)、术后12 h(T31)和术后24 h(T41)时，抽取患侧颈内静脉球部血标本3 mL，利用ELISA法检测标本中S100β、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)浓度，利用硫代巴比妥酸法对标本中丙二醛(malondialdehyde，MDA)浓度进行检测，所需试剂均购自美国DPC公司。

2结果

2.1两组患者不同时点MMSE评分比较与T0时相比，右美托咪定组患者T1时MMSE评分降低，对照组患者T1和T2时MMSE评分降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；右美托咪定组患者T1和T2时MMSE评分均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1　两组患者不同时点MMSE评分比较分

注：与T0时相比，*P<0.05。

2.2两组患者不同时点POCD发生情况比较右美托咪定组患者T1～3时POCD发生率均低于对照组，右美托咪定组患者术后总POCD发生率4.3%，显著低于对照组的26.1%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3两组患者不同时点S100β、IL-6、TNF-α和BDNF比较与T01时相比，两组患者T21～41时S100β升高，T21～41时MDA 升高，T11～41时IL-6和TNF-α升高，T31～41时BDNF升高，差异均匀统计学意义(P<0.05)；与对照组相比，右美托咪定组患者T21～41时S100β和MDA均低于对照组，T11～41时IL-6和TNF-α均低于对照组，T31～41时BDNF均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

表2　两组患者不同时点POCD发生情况比较/n(%)

表3　两组患者不同时点S100β、IL-6、TNF-α和BDNF比较

注：与T01时相比，*P<0.05；与对照组相比，#P<0.05。

3讨论

颈内动脉剥脱术作为严重颈动脉狭窄患者有效治疗方法，在缓解颈动脉狭窄及预防脑卒中发生发挥了重要作用，然而，在手术操作过程中易出现缺血再灌注损伤，导致POCD及炎性反应的发生，影响患者预后。右美托咪定是高选择性、特异性α2肾上腺素能受体激动剂，可减少颅脑手术对脑组织的损害作用[7]，本研究参考文献[8]确定右美托咪定用药方式及用量，术中将BIS维持在40～60，PETCO2维持在30～40 mmHg，血流动力学指标波动幅度在20%基础值范围内，尽量减少麻醉深度及动脉血分压对研究结果的影响。

本研究显示，与T0时相比，右美托咪定组患者T1时和对照组患者T1和T2时MMSE评分均降低(P<0.05)，说明颈内动脉剥脱术可对患者术后认知产生影响，本研究显示，右美托咪定组患者T1和T2时MMSE评分均高于对照组(P<0.05)，右美托咪定组患者T1～3时POCD发生率均低于对照组，右美托咪定组患者术后总POCD发生率4.3%，显著低于对照组的26.1%(P<0.05)，说明右美托咪定可改善患者术后早期认知功能，减少POCD的发生。BDNF作为神经营养因子家族成员，在神经元损伤修复、再生中发挥重要作用，并与记忆、学习和认知过程有关[9]。脑源性神经营养因子(BDNF)可以透过血脑屏障，其血清中的浓度与大脑皮质中的水平呈正相关关系，血清BDNF水平可反映中枢中BDNF水平变化。本研究显示，两组患者T31～41时BDNF升高，右美托咪定组患者T31～41时BDNF均高于对照组(P<0.05)，已有研究证实[10]，持续高水平BDNF有利于促进缺血后神经元存活及生长修复，对中枢神经系统损伤修复具有重要意义。因此，右美托咪定减少患者POCD发生可能与内源性BDNF加速生成有关。

本研究为反映脑组织血液中相关指标变化，采取检测颈静脉球部血标本的方式，以减少其他静脉回流对研究结果的影响[11]。S100β是反映脑损伤的特异性指标，颅脑损伤时，神经胶质细胞释放S100β，通过血脑屏障入血，血浆中S100β升高与脑损伤具有较好的相关性[12]，MDA是氧自由基攻击生物膜中不饱和脂肪酸引发脂质过氧化的中间代谢产物，MDA水平增加可反映自由基对机体细胞的攻击严重程度[13]，IL-6和TNF-α作为主要的炎性介质，可反映炎性反应水平[13]。本研究显示，与T01时相比，两组患者T21～41时S100β升高，T21～41时MDA 升高，T11～41时IL-6和TNF-α升高(P<0.05)，说明颈内动脉剥脱术可对患者脑组织产生损伤作用，产生炎性反应，而与对照组相比，右美托咪定组患者T21～41时S100β和MDA均低于对照组，T11～41时IL-6和TNF-α均低于对照组，T31～41时BDNF均高于对照组(P<0.05)，则提示右美托咪定在一定程度上可减轻脑组织损伤，抑制炎性反应水平。右美托咪定作为α2肾上腺素能受体激动剂，其抗炎机制可能为：(1)右美托咪定通过抑制神经元NF-κB/丝裂原蛋白激酶通路介导的炎性通路及抑制炎性因子合成[15]；(2)右美托咪定通过抑制单核细胞及巨噬细胞合成炎症因子而达到抑制炎症反应；(3)右美托咪定通过激活胆碱能抗炎通路而达到抑制炎症作用[16]。

综上所述，右美托咪定可减少颈内动脉剥脱术患者术后POCD发生，可能与增加BDNF生成有关，亦可通过抑制脑组织炎性反应发生而保护脑组织。

参考文献：

[1]吴国斌，严臻泉，朱明，等.颈动脉斑块与缺血性脑卒中危险因素分析[J].河北医科大学学报,2015,36(1):91-93.

[2]Mulaudzi TV,Robbs JV.The influence of diabetes mellitus on early outcome following carotid endarterectomy[J].S Afr J Surg,2015,53(1):9-12.

[3]Chu QJ,He L,Zhang W,et al.Hydrogen sulfide attenuates surgical trauma-induced inflammatory response and cognitive deficits in mice[J].J Surg Res,2013,183(1):330-336.

[4]Cai Y,Xu H,Yan J,et al.Molecular targets and mechanism of action of dexmedetomidine in treatment of ischemia/reperfusion injury[J].Mol Med Rep,2014,9(5):1542-1550.

[5]Monk TG,Price CC.Postoperative cognitive disorders[J].Curr Opin Crit Care,2011,17(4):376-381.

[6]王昆,李成文,史继红,等.右美托咪定复合舒芬太尼自控静脉镇痛对老年脊柱手术患者术后认知功能的影响[J].中华医学杂志,2015,95(30):2437-2441.

[7]杨旺东,王超,阮秋菊.右美托咪定对老年颅脑手术全身麻醉患者唤醒试验质量的影响[J].中国老年学杂志,2015,35(17):4946-4948.

[8]高瑞萍,张喜洋,李爱梅,等.右美托咪定对脑膜瘤切除术患者磷脂肌醇3激酶和一氧化氮合酶浓度的影响[J].临床麻醉学杂志,2013,29(6):560-563.

[9]葛亚丽,龙丰云,郭芳,等.右美托咪定对颈动脉内膜剥脱术老年患者术后认知功能的影响[J].中华麻醉学杂志,2014,34(11):1303-1305.

[10] 付美红,李海涛.脑源性神经营养因子与脑缺血的研究进展[J].安徽医药,2012,16(6):717-720.

[11] 钱增辉,汤可,周敬安,等.经乙状窦前入路微创手术显露颈静脉孔区的虚拟现实解剖研究[J].中华神经医学杂志,2015,14(5):473-476.

[12] Daoud H,Alharfi I,Alhelali I,et al.Brain injury biomarkers as outcome predictors in pediatric severe traumatic brain injury[J].Neurocrit Care,2014,20(3):427-435.

[13] 王志东,高峰.芦丁对大鼠胃缺血再灌注损伤的保护作用[J].安徽医药,2015,19(8):1458-1461.

[14] 谢云霞,郭晓光,李胜云,等.前列地尔联合乌司他丁对非体外循环下心脏搭桥术中鱼精蛋白诱发肺损伤的影响[J].中华实验外科杂志,2015,32(3):632-635.

[15] Xie C,Wang Z,Tang J,et al.The effect of dexmedetomidine post-treatment on the inflammatory response of astrocyte induced by lipopolysaccharide[J].Cell Biochem Biophys,2015,71(1):407-412.

[16] Xiang H,Hu B,Li Z,et al.Dexmedetomidine controls systemic cytokine levels through the cholinergic anti-inflammatory pathway[J].Inflammation,2014,37(5):1763-1770.

Effects of dexmedetomidine on postoperative cognitive function and inflammatory responses in patients undergoing carotid endarterectomy

WANG Min1，YANG Yong-an2，GANG Yan1，et al

(1.DepartmentofAnesthesiology; 2.DepartmentofUrology,AffiliatedHospitalofHebeiUniversity(NorthYard),Heibei,Baoding071000,China)

Abstract:Objective To investigate the effects of dexmedetomidine on postoperative cognitive function and inflammatory responses in patients undergoing carotid endarterectomy. Methods 93 cases of patients undergoing elective anesthesia unilateral carotid endarterectomy were randomly divided into dexmedetomidine group (n=47) and control group (n=46). Patients in the two groups were taken the same method of anesthesia induction and anesthesia maintenance. Before anesthesia induction, patients in dexmedetomidine group were given loading dose of 1.0 μg·kg(-1) dexmedetomidine infusion 10min, after endotracheal intubation, all patients were intravenous infusion dexmedetomidine at rate of 0.5 μg·kg(-1)·min(-1) until to before surgery 30 min. In the control group, patients were given equal volume of saline intravenous infusion. Before operation 24 h (T0), after operation 24 h (T1), 72 h (T2) and 7 d (T3), respectively, the use of simple intelligent Scale (MMSE) the scores of cognitive function in patients were evaluated by using simple intelligent Scale (MMSE). Respectively, before the induction of anesthesia 15min (T(01)), carotid artery occlusion 20 min (T(11)), the carotid artery opening 20 min (T(21)), after operation 12 h (T(31)) and after operation 24 h (T(41)), the levels of S100β, IL-6, TNF-α and BDNF in blood samples of jugular internal vein bulb were detected by using ELISA assay. Results Compared with T0, the scores of MMSE at T1 and T2 in the dexmedetomidine group and control group were decreased (P<0.05). The scores of MMSE at T1 and T2 in the dexmedetomidine group were higher than the control group (P<0.05).The incidence of POCD in the dexmedetomidine group was 4.3%, which was significantly lower than 26.1% in the control group (P<0.05). The levels of S100β and MDA at T(21～41) in the dexmedetomidine group were lower than the control group, the levels of IL-6 and TNF-α T(11～41) at were lower than the control group, the levels of BDNF at T(31～41) were higher than the control group (P<0.05). Conclusions Dexmedetomidine could reduce the occurrence of POCD for carotid internal endarterectomy patients. It might be related with the generating increasing of BDNF. Also, it could reduce the loss of brain tissue by inhibiting the inflammatory response of brain tissue.

Key words:carotid internal endarterectomy;dexmedetomidine;postoperative cognitive function;inflammatory response

(收稿日期：2015-10-28,修回日期：2016-02-10)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.04.049