葡萄籽原花青素对中老年OSAHS患者睡眠质量及血浆IL-6和TNF-α水平的影响

常　瑜，郝正伟，戈艳蕾，赵雅宁(唐山市丰润区人民医院神内三科，河北　唐山　06300;华北理工大学附属医院呼吸内科，河北　唐山　063000)



葡萄籽原花青素对中老年OSAHS患者睡眠质量及血浆IL-6和TNF-α水平的影响

常瑜1，郝正伟2，戈艳蕾2，赵雅宁2
(1唐山市丰润区人民医院神内三科，河北唐山063001;2华北理工大学附属医院呼吸内科，河北唐山063000)

摘要:目的观察葡萄籽原花青素(grape seed proanthocyanidin extract，GSPE)对中老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者睡眠质量及血浆白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平的影响。方法

将101例中老年OSAHS患者随机分为对照组(34例)、GSPE低剂量组(34例)与GSPE高剂量组(33例)。对照组给予持续气道正压通气(CPAP)治疗;GSPE低剂量组和GSPE高剂量组在此基础上分别给予低、高剂量GSPE口服治疗。在治疗前和治疗后8 w检测IL-6和TNF-α，结合3组患者的疲劳度、嗜睡程度及PSG监测值变化分析GSPE对治疗老年OSAHS的临床价值。结果治疗前3组患者血浆IIL-6和TNF-α水平差异无统计学意义(P＞0．05);治疗后GSPE低剂量组和GSPE高剂量组患者IL-6、TNF-α水平、疲劳度和嗜睡程度评分低于对照组，差异有统计学意义(P＜0．05);GSPE高剂量组患者IL-6、TNF-α水平、疲劳度和嗜睡程度评分低于GSPE低剂量组，差异有统计学意义(P＜0．05);GSPE高剂量组总有效率(90．9%)显著高于对照组(70．5%)和GSPE低剂量组(79．4%)，差异有统计学意义(P＜0．05);GSPE低剂量组与对照组的总有效率比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。结论

GSPE可有效降低中老年OSAHS患者血浆中IL-6、TNF-α水平，改善睡眠质量，提高治疗效果。

关键词:阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征;葡萄籽原花青素;白细胞介素-6;肿瘤坏死因子-α

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一种导致患者全身多系统、多器官的渐进性损害的常见病症［1］，与心脑血管疾病和代谢等疾病的发生、发展密切相关，年龄≥60岁老年人的发病率为20%～40%［2］。持续气道正压通气(continuous positive airways pressure，CPAP)是治疗OSAHS的主要手段，其可使患者克服咽部狭窄造成的阻塞，改善通气，消除和减少呼吸暂停，氧分压升高和二氧化碳分压降低，改善睡眠。但有关研究显示CPAP治疗的有效率为50%～70%［3］。故进一步提高OSAHS的治疗效果和改善患者的生存质量是临床研究的重点。葡萄籽原花青素(grape seedproanthocyanidin extract，GSPE)是从葡萄籽中提取出的生物类黄酮物质。动物实验显示GSPE可提高机体对缺氧的耐受能力，拮抗长期低氧对心、脑、肾等重要脏器的损伤［4－5］。但有关GSPE是否对OSAHS患者有一定的治疗效果尚未见报道。本研究在CPAP治疗的基础上应用GSPE干预OSAHS患者，观察患者临床症状的改善情况及血浆白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-a，TNF-a)的变化，旨在为OSAHS的治疗提供新思路。

1　资料与方法

1．1研究对象选择2012年12月－2014年12月在唐山市丰润区人民医院呼吸内科确诊为OSAHS患者101例。纳入标准:(1)所有患者诊断标准均符合OSAHS诊治指南2011年修订版有关OSAHS的诊断标准［6］;(2)多导睡眠监测(PSG)显示呼吸暂停低通气指数(AHI)为20～40次/h的中度OSAHS患者，最低动脉血氧饱和度(SaO2)为65%～84%;(3)在患者知情条件下，同意并接受本试验的治疗方法，签署知情同意书，服从本研究安排的患者;(4)年龄45～60岁，初中及以上文化程度。排除标准:(1)酒精或药物依赖者;(2)有精神疾病史或近3个月应用过精神类药物者;(3)患有其他精神疾患、感染性疾病、心脑血管疾病及严重肝肾疾病等重要脏器疾病;(4)近3个月有创伤及手术史。

将101例老年OSAHS患者随机分为对照组(34 例)、GSPE低剂量组(34例)与GSPE高剂量组(33 例)。3组患者年龄、性别、文化程度、体质指数(bodymass index，BMI)、颈围、有无高血压、高血糖等病史资料以及治疗过程中的依从性等方面差异均无统计学意义(P＞0．05)，具有可比性(表1)。

表1　3组患者一般资料?

1．2治疗方法对照组:采用瑞典博雅(BREAS) PV101全自动正压无创呼吸机经鼻CPAP治疗，呼吸频率为6～40次/min，压力范围6～12 cmH2O。在使用前均经CPAP压力调定，压力滴定治疗均在夜间进行，起始压力为4 cmH2O，最初治疗时最低SaO2＞85%，AHI＜5次/h，此时缺氧症状不严重，患者自觉症状轻。每2周根据患者缺氧改善情况和血气分析结果及时调整吸入氧浓度，对压力滴定进行调试，待患者病情有所好转后再逐渐下调呼吸机参数，并减少通气治疗时间，延长停机时间。要求患者每晚至少使用CPAP治疗7 h，连续治疗8 w。GSPE低剂量组:在CPAP治疗基础上给予GSPE口服(剂量: 100 mg/粒，1粒/次，2次/d);GSPE高剂量组在CPAP治疗基础上给予GSPE口服(剂量:100 mg/粒，2粒/次，2次/d);口服时间均为8 w。

1．3检测指标治疗前、后3组患者均进行多导睡眠图监测(polysonmography，PSG)、疲劳度、嗜睡程度评测，以及血清IL-6和TNF-α检测。

1．3．1 PSG监测采用澳大利亚Compumedics公司生产的多导睡眠仪进行夜间连续7 h的PSG监测。检查者试验前1 w禁用兴奋、催眠类药物。

1．3．2疲劳程度评测采用疲劳严重程度量表(fatigue severity scale，FSS)对患者疲劳程度进行评测，包括9项评定条目(每项条目包含躯体性疲劳和精神性疲劳)，每项条目按疲劳严重程度分1～7分，非常不同意记1分，非常同意记7分，分值越高疲劳度越严重。FSS单项评分临界值为4分，即FSS ≥4分即为疲劳，总分≥36分视为存在疲劳。

1．3．3主观嗜睡程度评测采用Epworth嗜睡量表(epworth sleepiness scale，ESS)对患者的主观嗜睡程度进行评价(包含8项假设的场景:坐着阅读时、看电视时、在公共场所坐着不活动时、长时间坐车时中间不休息超过1 h、在条件允许情况下、下午躺着休息时、坐着与人谈话时、午饭后在未饮酒的情况下安静坐着时、开车等红绿灯时。每项条目按瞌睡严重程度分为0～3分，不会打瞌睡为0分，打瞌睡可能性很小为1分，打瞌睡可能性中等为2分，很可能打瞌睡为3分，总分为每项的得分数相加，分数越高代表白天嗜睡情况越严重，总分为0～24分。

1．3．4疗效评价以AHI减少程度及SaO2提高程度将疗效分为治愈、显效、好转和无效。治愈:呼吸暂停、打鼾症状基本消失，AHI每小时＜5次、SaO2＞90%;显效:呼吸暂停、打鼾症状明显减轻，AHI每小时＜20次和降低≥50%;有效:呼吸暂停、打鼾症状减轻，AHI降低25%;无效:症状无明显变化，AHI降低5%。将治愈、显效、好转归为按治疗有效进行判断，有效率=［(治愈例数+显效例数+好转例数)/患者总人数］×100%。

1．3．5血浆TNF-α及IL-6检测清晨抽取空腹静脉血3 mL，3 000 r/min离心15 min后，置－20℃下冰冻待测。采用放射免疫法检测血IL-6和TNF-α，试剂盒由北京华英生物技术研究公司提供，操作过程严格按照说明书进行。

1．4统计学处理采用SPSS17．0统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，计数资料采用χ2检验，3组比较采用单因素方差分析，P＜0．05为差异有统计学意义。

2　结果

2．1 3组患者治疗效果比较GSPE高剂量组总有效率(90．9%)显著高于对照组(70．5%)和GSPE低剂量组(79．4%)，差异有统计学意义(P＜0．05); GSPE低剂量组与对照组总有效率比较差异无统计学意义(P＞0．05)，见表2。

表2　3组患者治疗效果的比较/例(%)

2．2 3组患者治疗前、后疲劳度和嗜睡程度比较治疗前3组患者疲劳度和嗜睡程度评分比较差异无统计学意义(P＞0．05);治疗后，GSPE低剂量组和GSPE高剂量组患者疲劳度和嗜睡程度评分低于对照组，差异有统计学意义(P＜0．05);GSPE高剂量组患者疲劳度和嗜睡程度评分低于GSPE低剂量组，差异有统计学意义(P＜0．05)，见表3。

表3　3组患者疲劳度评分及主观嗜睡程度评分比较(分，?

2．3 3组患者治疗前、后血浆IL-6和TNF-α水平比较治疗前3组患者IL-6和TNF-α水平比较差异无统计学意义(P＞0．05);治疗后GSPE低剂量组和GSPE高剂量组患者IL-6和TNF-α低于对照组，差异有统计学意义(P＜0．05);GSPE高剂量组患者IL-6和TNF-α低于GSPE低剂量组，差异有统计学意义(P＜0．05)，见表4。

表4　3组患者TNF-α和IL-6水平比较(pg/m L，?

3　讨论

OSHAS患者睡眠时反复出现低氧血症和(或)高碳酸血症，可造成多个系统、多个器官的渐进性损害，例如脏器疾病、脑卒中、痴呆症、糖尿病、代谢综合征等。氧化/抗氧化失衡是OSHAS重要的病理生理机制，模拟OSHAS低氧模式建立间歇性低氧动物模型，发现抗氧化治疗对间歇性低氧动物心肌组织、血管内皮细胞具有保护作用［7－9］。目前抗氧化剂治疗OSAHS临床效果的结论不一，Madamanchi等［10］总结了12个大规模临床研究后指出鉴于OSHAS入组人群的不一致性以及所使用药物抗氧化能力的大小，未出现临床效果并不能作为否认抗氧化治疗无效的依据。GSPE具有极强的抗氧化能力，是维生素E的50倍、维生素C的20倍，与超氧化物歧化酶(SOD)相当［11］，动物实验表明GSPE可提高大鼠耐受低氧的时间和耗氧量。本研究结果显示，与对照组比较，GSPE低剂量组治疗的有效率虽然未出现显著差异，但已出现增高趋势，而GSPE高剂量组有效率明显高于对照组，说明GSPE对OSHAS有一定的治疗效果。GSPE可拮抗疲劳导致呼吸肌组织内氧自由基的损伤，减轻呼吸肌组织的疲劳，提高大脑的低氧耐受能力，减轻中枢性疲劳［12－13］，这些可能是GSPE提高治疗效果的原因之一。

OSHAS患者呼吸暂停诱发的皮层唤醒中断睡眠进程、较难进入深度睡眠、快速动眼睡眠期缩短、甚至发生剥夺使睡眠结构异常等，使睡眠质量下降，患者白天嗜睡和疲劳程度加重及增加意外事故的发生率［14］。因此，睡眠的改善对预防OSAHS潜在损伤有重大的临床意义。本研究显示，GSPE组患者疲劳程度和日间嗜睡情况得到显著改善，说明GSPE可以改善OSAHS睡眠质量。OSAHS患者睡眠紊乱的发生机制与反复发生的通气障碍相关及氧化应激有关［15－16］。从本研究总体疗效可以看出GSPE改善了OSAHS患者低通气情况，是GSPE改善患者睡眠质量的原因。

OSAHS患者体内存在明显的炎症反应。炎症反应不仅与OSAHS患者嗜睡、反应迟钝、情绪障碍、认知障碍等密切相关，同时炎症反应在一定程度可启动及加速OSAHS患者心脑血管疾病的发生［17］。郝伟华等［18］对15例OSAHS患者应用硫辛酸(LA)胶囊联合苏子油软胶囊(POSC)进行抗炎治疗，观察临床症状的初步改善时间、症状消失时间，停药半年后随访OSAHS再发与靶器官损伤(高血压、糖尿病)症状改善的情况。结果显示IL-6和TNF-α联合抗炎方案具有很好的临床疗效，证实了抗炎治疗对OSAHS治疗的重要性。本研究结果显示GSPE组IL-6和TNF-α水平呈剂量依赖式降低，说明GSPE可以降低OSAHS患者的炎症反应。动物实验证实GSPE可抑制炎症通路p38丝裂原活化蛋白激酶的激活及核因子-κB向胞内移位，发挥较强的抗炎作用［19］。目前GSPE已应用到与炎症反应密切相关的疾病如高血压、动脉粥样硬化疾病的防治中，取得了较好的效果。

总之，本研究发现GSPE可有效地降低中老年OSAHS患者血浆IL-6、TNF-α水平，改善睡眠质量，提高治疗效果，为临床OSAHS的治疗提供新思路和一定的理论依据。

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(本文编辑杨晨晨)

Effect of grape seed proanthocyandin extracts on sleeping condition and plasma IL-6 and TNF-αfor patientsw ith obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome

CHANG Yu1，HAO Zhengwei2，GE Yanlei2，ZHAO Yaning2
(1The Third Department of Neurology，Tangshan Fengrun District People's Hospital，Hebei Tangshan 063001，China;2Department of Respiratory，Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology，Hebei Tangshan 063000，China)

Abstract:Objective To observe effects of grape seed proanthocyandin extract(GSPE)on sleeping condition and plasma IL-6 and TNF-αin Patientswith Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome(OSAHS)．M ethods 108 cases of OSAHSwere divided into three groups:control group(34 cases)，GSPE low dose group(34 cases)and GSPE high dose group(33 cases)．The control group received continuously positive airways pressure(CPAP) treatmentwhile GSPE low and high dose groups received low and high dose of GSPE treatment orally besides CPAP．The peripheral blood interleukin 6(IL-6)，tumor necrosis factor-α(TNF-α)were detected before treatment and after 8 w．OSAHS combining with fatigue，sleepiness and total effective rate were analyze．Resultsbook=343,ebook=93Before the treatment，there were no significant differences in basic clinical data of patients，IL-6 and TNF-αlevels among the three groups(P＞0．05);After treatment，the IL-6，TNF-αlevels and the scores of fatigue and sleepiness in GSPE low and high dose group were lower than those in control group(P＜0．05);The IL-6，TNF-αlevel and the scores of fatigue and sleepiness in GSPE high dose group were lower than those in low dose group(P＜0．05);The effective rate in GSPE high dose group was higher than in GSPE low dose group and control group after 8 w(P＞0．05)．Conclusion GSPE could effectively reduce IL-6 and TNF-αlevel，and improve sleeping so as to promote the clinical effects for patientswith OSAHS．

Keywords:Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome;Grape seed proanthocyanidin;interleukin 6;tumor necrosis factor-α

［收稿日期:2015-08-14］

通信作者:赵雅宁，女，博士，教授，研究方向:老年病学研究，E-mail:hlxzyn@126．com。

作者简介:常瑜(1974－)，女，学士，职称:主管护师，研究方向:老年病学研究。

基金项目:河北省医学科学研究重点课题(ZD20140500)

doi:10．3969/j．issn．1009-5551．2016．03．020

中图分类号:R544．1

文献标识码:A

文章编号:1009-5551(2016)03-0342-05