SLC2A9基因R265H位点单核苷酸多态性与痛风易感性的M eta分析

李　瑞，秦丽岩，谢　昆，孙玉萍，买拉木古丽，苗　蕾，姚　华(新疆医科大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学教研室，公共卫生学院流行病学与统计学教研室，乌鲁木齐　800;附属中医医院检验科，乌鲁木齐　80000;基础医学院病原微生物学教研室，乌鲁木齐　800;第一附属医院，乌鲁木齐　800)



SLC2A9基因R265H位点单核苷酸多态性与痛风易感性的M eta分析

李瑞1，秦丽岩2，谢昆3，孙玉萍4，买拉木古丽1，苗蕾1，姚华5
(新疆医科大学1公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学教研室，2公共卫生学院流行病学与统计学教研室，乌鲁木齐830011;3附属中医医院检验科，乌鲁木齐830000;4基础医学院病原微生物学教研室，乌鲁木齐830011;5第一附属医院，乌鲁木齐830054)

摘要:目的探索SLC2A9基因R265H位点突变与痛风易感性间的关联。方法检索6个电子数据库，获得SLC2A9基因R265H位点与痛风相关的文献，对纳入文献进行质量评价后，运用RevMan 5．0和Stata 11．0软件进行Meta分析。结果共纳入文献6篇，包含5 182例参与者(痛风病人1 999例，正常对照3 183例)。经Meta分析发现，SLC2A9基因rs3733591位点SNPs与痛风易感性在TT vs CC+CT和CC vs TT+CT模型及C等位基因中存在统计学关联，在CT vs TT+CC模型中无统计学差异(TT vs CC+CT:OR=0．71，95%CI=0．61～0．84，P＜0．000 1; CC vs TT+CT:OR=1．23，95%CI=1．06～1．42，P=0．006;C等位基因:OR=2．39，95%CI=1．98～2．89，P＜0．000 1;CT vs TT+CC:OR=1．06，95%CI=0．94～1．20，P=0．36)。亚组分析发现，仅TT vs CC+CT和CC vs TT+CT模型在亚洲人群中有统计学差异，其余均无统计学差异(TT vs CC+CT:OR=0．66，95%CI=0．55～0．80，P＜0．000 1;CC vs TT+CT:OR=1．45，95%CI=1．19～1．77，P=0．003)。纳入研究结果间无异质性及发表偏倚。结论SLC2A9基因rs3733591位点多态性与痛风易感性在亚洲人群中可能存在关联，且C等位基因可能增加患痛风的风险。

关键词:痛风;SLC2A9;GLUT9;rs3733591;单核苷酸多态性;Meta分析

姚华，男，博士生导师，教授，研究方向:环境-基因-疾病，E-mail:yaohua01@sina．com。

高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是由高嘌呤饮食［1］或尿酸排出体外过程受阻［2］而引起的疾病，其本身并无明显的临床症状，但尿酸盐在关节和软骨的广泛沉着［3］，可导致自身炎症性痛风性关节炎。尽管高尿酸血症被认为是痛风早期且必经阶段［4］，但只有少部分高尿酸血症患者受痛风病痛的折磨［5］。经研究，环境［6］和遗传因素［7］均在高尿酸血症和痛风的发生、发展中扮演角色，且使它们有一定的家族聚集性。因此寻找易感基因不仅可以帮助早期诊断疾病，而且可以为治疗药物的作用靶标提供参考。作为葡萄糖运载蛋白家族成员的可溶性载体2家族成员9(the solute carrier family 2，member 9/glucose transporter 9，SLC2A9/GLUT9)因参与调节体内葡萄糖(果糖)代谢并影响血尿酸水平而被称为葡萄糖(果糖)转运体［8］及尿酸转运体［9］。目前，国内外有不少学者采用小样本及全基因组关联分析(GWAS)分析SLC2A9基因R265H(rs3733591、Arg265His、137A/G)位点对痛风的影响，然而结果却不尽相同，如Urano等［10］发现R265H位点突变与痛风易感性相关，而Hollis-Moffatt等［11］却未得出与其相似的结论。因此，本研究筛选了关于SLC2A9基因与痛风关联的病例对照研究，以期为SLC2A9基因R265H位点突变与痛风的真实遗传关联提供参考依据。

1　资料与方法

1．1文献检索运用计算机检索超星Medalink、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献服务系统、CNKI中国知网和Pubmed 6个电子数据库中已发表的关于SLC2A9基因及痛风相关的文献，检索时间为每个数据库建库至今，最后检索日期为2015 年7月15日。中文文献检索词为:痛风、可溶性载体2家族蛋白9、葡萄糖转运体9、SLC2A9、GLUT9、rs3733591、Arg265His、R265H、137A/G;英文文献检索词为:gout、the solute carrier family 2，member 9、glucose transporter 9、SLC2A9、GLUT9、rs3733591、Arg265His、R265H and 137A/G。

1．2纳入标准文献纳入标准:(1)入选文献应为关于SLC2A9基因单核苷酸多态性与痛风遗传关联的研究;(2)痛风的诊断参考美国风湿病学会制定的痛风诊断标准［12］;(3)研究设计类型为病例对照研究，且两组的基因型或等位基因分布数据完整; (4)参与者只患有痛风，无其他严重性疾病;(5)对照组的基因型分布应符合Hard-Weinberg平衡(HWE)定律;(6)重复发表的文献，选取质量较好的1篇;(7)若1篇文献中包含1个以上不同人群，则将每个人群均当作1个单独的研究。

1．3文献质量评价及数据提取纽卡斯尔-渥太华量表(The Newcastle-Ottawa Scale NOS)［13］包含评价病例对照研究及队列研究的2个量表，本研究Meta分析选用关于评价病例对照研究的量表对纳入文献的质量进行评价。该量表对单个研究的人群选择、可比性及结果3个方面进行评价，包含8个条目，共计9分，规定得分≥5分为高质量。整个质量评价过程由2名研究者同时进行，结论不一致时由第3名研究者确定。从纳入研究中提取包括第一作者、年份、国家、样本含量、是否符合HWE平衡、基因型及等位基因频数等基本信息。

1．4统计学处理选用RevMan 5．0和Stata 11．0软件进行相关的统计学分析。根据TT vs CC+CT、CC vs TT+CT和CT vs TT+CC等模型及C等位基因的OR值及95%可信区间判断R265H位点SNPs与痛风易感性间的关联性，并用Z统计量检验合并ORs的统计学意义;根据I2统计量确定研究的异质性，规定若P＞0．05，表明不存在异质性则选用固定效应模型，反之选用随机效应模型;为了保证结果的稳定性，进行敏感性分析，并根据漏斗图结合Begg检验和Egger检验判断是否存在发表偏倚。

2　结果

2．1纳入文献情况本研究共检索到72篇关于SLC2A9基因和痛风的文献。根据纳入排除标准，先后排除综述、人群研究、动物实验、非痛风及非SLC2A9基因R265H位点的文献，然后对符合纳入标准的文献进行质量评价，最终纳入高质量文献6篇［10－11、14－17］。6篇文献中有5篇明确报道了基因型分布数据，仅有1篇只给出了等位基因分布数据。另外，因有2篇文献包含了1个以上研究人群，因此6篇文献中共含有10个研究，5 182例参与者(痛风病人1 999例，正常对照3 183例)(表1)。文献纳入排除过程见图1。

图1　筛选文献流程图

2．2 M eta分析结果Meta分析结果显示，TT vs CC+CT模型中TT基因型可能为痛风的保护性因素(OR=0．71，95%CI=0．61～0．84，P＜0．000 1)(图2);CC vs TT+CT模型中CC基因型可能为痛风的危险性因素(OR=1．23，95%CI=1．06～1．42，P=0．006)(图3);CT vs TT+CC模型中CT基因型在痛风易感性中无统计学差异(OR=1．06，95%CI=0．94 ～1．20，P=0．36)(图4);C等位基因可能为痛风的危险性因素(OR=2．39，95%CI=1．98～2．89，P＜0．000 01)(图5)。

2．3亚组分析结果按地区进行亚组分析，结果显示，TT vs CC+CT和CC vs TT+CT模型在亚洲人群中有统计学差异(TT vs CC+CT:OR=0．66，95%CI =0．55～0．80，P＜0．000 1;CC vs TT+CT:OR=1．45，95%CI=1．19～1．77，P=0．000 3)，在非亚洲人群中无统计学差异(TT vs CC+CT:OR=0．91，95%CI= 0．65～1．25，P=0．55;CC vs TT+CT:OR=1．00，95%CI=0．80～1．25，P=1．00);而CT vs CC+TT模型在亚洲人群和非亚洲人群中均无统计学差异(亚洲人群CT vs CC+TT:OR=1．07，95%CI=0．92～1．25，P=0．40;非亚洲人群CT vs CC+TT:OR=1．04，95%CI=0．84～1．30，P=0．69)，图6～图8。

2．4敏感性分析与发表偏倚敏感性分析未发现严重影响合并OR值的研究(图9)。利用漏斗图结合Begg检验和Egger检验检查了发表偏倚，漏斗图接近对称，未见发表偏倚(Begg test:P=0．835;Egger test:P= 0．864，95%CI=－8．00～6．88)(图10)。

3　讨论

人体缺乏能将尿酸降解为溶解度更高的尿囊素的尿酸酶，因此外源或内生嘌呤代谢终产物为尿酸。人体内尿酸主要经肾脏和小肠排泄，其中以肾脏排泄为主［18］。任何原因引起的尿酸排泄障碍，使尿酸盐沉积于关节和软骨，均能引起以自身炎症反应为主要特点的痛风性关节炎。

表1　所纳入研究的基本情况

图2　R265H位点多态性与痛风易感性关联的M eta分析结果(TT vs CC+CT)

图3　R265H位点多态性与痛风易感性关联的M eta分析结果(CC vs TT+CT)

图4　R265H位点多态性与痛风易感性关联的M eta分析结果(CT vs CC+TT)

图5　C等位基因与痛风易感性关联的M eta分析结果

图6　R265H位点多态性与痛风易感性关联的亚组M eta分析结果(TT vs CC+CT)

图7　R265H位点多态性与痛风易感性关联的亚组M eta分析结果(CC vs CT+TT)

图8　R265H位点多态性与痛风易感性关联的亚组M eta分析结果(CT vs CC+TT)

图9　R265H位点多态性与痛风易感性关联的敏感性分析

图10　R265H位点多态性与痛风易感性关联的漏斗图(TT vs CC+CT)

SLC2A9基因因具有转运葡萄糖(果糖)和尿酸的功能而引起广大学者的兴趣，就尿酸转运方面而言，已发现其主要影响尿酸的重吸收［19］。SLC2A9尿酸转运体功能的实现取决于其编码的GLUT9尿酸转运蛋白［20］。GLUT9包含GLUT9a和GLUT9b 2种异构体，其中GLUT9a表达于近端小管基底外侧膜，参与尿酸从近端小管中排出;GLUT9b则在近端小管顶膜表达，主要是协助尿酸进入近端小管上皮细胞［21］。因此，SLC2A9基因突变可能影响体内血尿酸的水平。而SLC2A9基因的突变位点rs3733591，使组氨酸替代了原来的精氨酸［22］，导致转运蛋白的构象发生变化，影响血尿酸的水平。

基于痛风对患者生活质量的严重影响及对SLC2A9基因R265H位点突变影响血尿酸水平机制的了解，前期有学者就两者的关联做了相关探讨，但因种族地域的限制及样本含量的差异，导致研究结果并不相同。如Tu等［14］及其团队通过对中国和以色列人群R265H位点等位基因分布的研究表明，C等位基因可以增加患痛风的风险;而Hollis-Moffatt等［11］并未在新西兰、波利尼西亚及高加索人群中得出相似的结论，仅是说C等位基因可能增加新西兰人群患痛风的风险。因此，本研究筛选了相关文献，扩大了样本含量，进行了定量合成，又根据地域划分进行了亚组分析，探索R265H位点突变对痛风的影响。

本研究结果显示，TT基因型在总人群中表现为痛风的保护性因素(OR=0．71，95%CI=0．61～0．84)，CC基因型可能为痛风的危险因素(OR=1．23，95%CI=1．06～1．42)，C等位基因将增加罹患痛风的风险(OR=2．39，95%CI=1．98～2．89)。考虑到连锁失衡而进行的亚组分析发现，TT基因型和CC基因型仅在亚洲人群中分别表现为保护性因素和危险性因素(TT:OR=0．66，95%CI=0．55～0．80;CC: OR=1．45，95%CI=1．19～1．77)。另外，本研究Meta分析结果中，无论是总体分析还是亚组分析，均没有显示出有统计学差异的异质性及发表偏倚，表明得到的结果相对稳定。

综上，本研究认为SLC2A9基因R265H位点突变与痛风易感性间存在关联，尤其在亚洲人群中，且突变基因可能为痛风的保护性因素。但本研究依然存在局限性，如仅检索了已发表的文献;未排除年龄、性别等混杂因素的影响;未进行基因-环境及基因-基因相互作用的进一步分析等。因此，在今后的工作中仍需更进一步的研究以证实该结论。

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(本文编辑杨晨晨)

A M eta-analysis of the association between the R265H locus of SLC2A9 gene variant and gout risk

LIRui1，QIN Liyan2，XIE Kun3，SUN Yuping4，M ailam uguli1，M IAO Lei1，YAO Hua5
(1Occupational and Environmental Health Department，School of Public Health，2Department of Epidemiology and Biostatistics，School of Public Health，Xinjiang Medical University，Urumqi830011，China;3Clinical laboratory，Chinese Medicine Hospital of the Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi830000，China;4Pathogenic Microbiology Teaching and Research Section，School of Basic Medical Sciences，Xinjiang Medical University，Urumqi830011，China;5the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China)

Abstract:Objective To analyze the association between the rs3733591 variant and gout risk．M ethods We examined 6 electronic literature databases，performed quality assessment of the related articles，then used Review Manager 5．1 software and Stata 11．0 software to perform statistical analyses．Results Totally，6 studies were recruited in our study，which contained 5182 participants(1999 gout patients and 3183 controls)．Therewere significant associations in TT vs CC+CT，CC vs TT+CTmodels and C allele，butnot in CT vs TT+CCmodel(TT vs CC+book=302,ebook=52CT:OR=0．71，95%CI=0．61－0．84，P＜0．0001;CC vs TT+CT:OR=1．23，95%CI=1．06－1．42，P=0．006;C allele:OR=2．39，95%CI=1．98－2．89，P＜0．000 1;CT vs TT+CC:OR=1．06，95%CI=0．94－1．20，P=0．36)．Subgroup analysis showed that only TT vs CC+CT and CC vs TT+CTmodels had a significant associations in Asian populations(TT vs CC+CT:OR=0．66，95%CI=0．55－0．80，P＜0．000 1;CC vs TT+CT:OR= 1．45，95%CI=1．19－1．77，P=0．003)．Therewere no heterogeneity and publication bias in the results．Conclusion Maybe，there were association between rs3733591 SLC2A9 gene variant and gout risk in Asian populations，and the C allelemay increase the gout risk．

Keywords:gout;SLC2A9;GLUT9;rs3733591;SNP;Meta-analysis

［收稿日期:2015-08-30］

通信作者:苗蕾，女，副教授，研究方向:环境-基因-疾病，E-mail:mydx0418@sina．com。

作者简介:李瑞(1990－)，女，在读硕士，研究方向:环境-基因-疾病。

基金项目:国家自然科学基金(81460153，81560153);新疆维吾尔自治区自然科学基金(2015211C014)

doi:10．3969/j．issn．1009-5551．2016．03．010

中图分类号:R58

文献标识码:A

文章编号:1009-5551(2016)03-0301-07