加味参附姜苓汤对围月经期咳嗽变异性哮喘患者血清IL-4、IFN-γ和IL-8表达的影响

陈世伟，李卫青，李巨奇，王建国*

(1.深圳市罗湖区人民医院，深圳518001；2.湖南中医药大学中医诊断学湖南省重点实验室，湖南长沙410208)



加味参附姜苓汤对围月经期咳嗽变异性哮喘患者血清IL-4、IFN-γ和IL-8表达的影响

陈世伟1，李卫青1，李巨奇1，王建国2*

(1.深圳市罗湖区人民医院，深圳518001；2.湖南中医药大学中医诊断学湖南省重点实验室，湖南长沙410208)

〔摘要〕目的研究加味参附姜苓汤对围月经期咳嗽变异性哮喘患者血清炎性因子IL-4、IFN-γ和IL-8表达的影响，为其临床治疗提供科学的实证依据。方法将围月经期咳嗽变异性哮喘患者80例，随机分为观察组（40例）和对照组（40例）。观察组患者采用加味参附姜苓汤进行治疗，对照组采用口服氨茶碱缓释片联合酮替芬片进行治疗，连续治疗3个月。分别采集治疗前、后各组患者的静脉血，经离心后，取血清，采用酶联免疫法检测血清IL-4、IFN-γ和IL-8表达水平。结果经3个月治疗后，观察组总有效率为90％，显著优于对照组的72.5％（P<0.05）。与治疗前相比，观察组血清IL-4和IL-8表达显著降低（P<0.01），IFN-γ水平显著上升（P<0.01）。与对照组相比，观察组血清IL-4、IL-8和IFN-γ表达水平差异具有统计学意义（P<0.01，P<0.05）。结论加味参附姜苓汤对围月经期咳嗽变异性哮喘患者具有较好的治疗效果，其作用机制可能与其促进围月经期咳嗽变异性哮喘患者IFN-γ的表达和抑制IL-4和IL-8释放有关。

〔关键词〕咳嗽变异性哮喘；围月经期；加味参附姜苓汤；炎性因子；IL-4；IFN-γ；IL-8

〔Keywords〕cough variant asthma; perimenopausal period; modified Shenfu Jiangling decoction; inflammatory cytokines; Interleukin-4; Interferon-γ; Interleukin-8

咳嗽变异性哮喘是非典型性哮喘，是哮喘的特殊类型，以慢性、反复发作性咳嗽为特征，清晨或夜间加重，无喘息、呼吸困难等典型症状[1-2]。围月经期咳嗽变异性哮喘是一种特殊的咳嗽变异性哮喘，其临床表现仅为慢性、反复发作性咳嗽，且月经前及月经期加重，无喘息、呼吸困难等典型症状，临床体查、辅助捡查亦无明显肺部阳性体征及感染性指征[3-4]。流行病学调查显示，围月经期咳嗽变异性哮喘发病率约占哮喘妇女的30％～40％[5]。目前，围月经期咳嗽变异性哮喘发病机制尚未完全明确，研究认为其主要与免疫因素，尤其是T细胞免疫和女性月经周期体内性激素水平密切相关[6-7]。

根据其临床特征，中医学认为围月经期咳嗽变异性哮喘归属于“咳喘”范畴。我院李卫青教授认为，热入血室，肺肾阳虚，痰瘀内结是围月经期咳嗽变异性哮喘的主要病机[4]，临床采用温补肺肾法，自拟参附姜苓汤治疗，临床疗效显著。本研究拟从T细胞免疫角度，对其疗效机制进行研究，以期明确参附姜苓汤治疗围月经期咳嗽变异性哮喘的作用机制，为其临床应用提高科学的实证依据。

1资料与方法

1.1研究对象

选取2014年9月至2015年1月于深圳市罗湖区人民医院中医科就诊的围月经期咳嗽变异性哮喘患者80例，随机分为观察组40例和对照组40例。观察组年龄22～40岁，平均（32.7±5.5）岁；对照组年龄23～40岁，平均（32.9±6.1）岁。观察组病程10～120月，平均（54.1±25.0）月，对照组病程11～119月，平均（51.7±23.7）月。经统计，两组患者年龄、病程差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有患者均签署知情同意书，本研究经深圳市罗湖区人民医院伦理委员会审查通过。

1.2病例选择

1.2.1诊断标准符合支气管哮喘防治指南（2013版）的相关诊断标准[8]，并且符合月经前期4 d，月经期及月经后3 d哮喘发作或者加重的标准。

1.2.2纳入标准（1）符合上述诊断标准；（2）年龄18～40岁；（3）自愿参加，且知情同意。

1.2.3排除标准（1）肺结核、肺癌、哮喘；（2）严重肝、肾功能不全、心功能衰竭等心、肺、肾等疾病或其功能不全者；（3）精神意识障碍者；（4）入选本次研究前2周曾使用过糖皮质激素者；（5）2周内服用过白三烯受体调节剂者。

1.3治疗方法

观察组采用加味参附姜苓汤治疗，方药组成为制附片10 g（先煎1 h），干姜15 g，红参15 g（另炖，冲服），茯苓30 g，五味子15 g，细辛10 g，柴胡15 g，黄芩10 g，法半夏15 g，乌药10 g（后下），鸡血藤30 g，淫羊藿30 g，炙甘草15 g。每日1剂。所有中药饮片均由深圳市罗湖区人民医院药剂科统一购制及发药。

对照组予以口服氨茶碱缓释片（修正药业集团股份有限公司，0.1 g/片）0.1～0.2 g，3次/d；酮替芬片（海南制药厂有限公司制药一厂，1 mg/片）1 mg，1次/d。两组连续治疗3个月。上述药物由深圳市罗湖区人民医院药剂科统一购制及发药。

1.4疗效评价标准[9]

显效：治疗期间和疗程结束后，哮喘消失，随访3个月不复发；有效：治疗期间和治疗结束后，哮喘发作明显减少、程度减轻；无效：治疗前后，哮喘发作次数无明显减少，程度也无明显减轻。

1.5血清IL-4、IFN-γ、IL-8表达水平检测

观察组和对照组所有患者均于治疗前日清晨和治疗结束后次日清晨，空腹采集静脉血，3 000 r/min，离心10 min，取血清，采用ELISA检测血清炎性因子IL-4、IFN-γ和IL-8表达。

1.6统计学分析

2结果

2.1两组临床疗效比较

经3个月治疗后，观察组总有效率90.0％，对照组总有效率72.5％。观察组的临床疗效显著优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结果见表1。

表1　两组临床疗效比较　（n=40，例）

2.2两组血清IFN-γ、IL-4、IL-8表达水平比较

研究结果显示，与治疗前比较，观察组血清IFN-γ水平明显升高（P＜0.01），血清IL-4、IL-8水平显著降低（P＜0.01）；治疗后，观察组血清IFN-γ水平显著高于对照组（P＜0.05），血清IL-4、IL-8水平显著低于对照组（P＜0.01）。研究结果提示加味参附姜苓汤能促进围月经期咳嗽变异性哮喘患者血清IFN-γ的表达，抑制血清IL-4、IL-8的表达，且疗效优于对照组。结果见表2。

表2　两组血清IFN-γ、IL-4、IL-8表达水平比较　（±s,n=40）

表2　两组血清IFN-γ、IL-4、IL-8表达水平比较　（±s,n=40）

注：与同组治疗前比较*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别观察组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后IFN-γ（ng/L）70.52±3.42 84.13±5.62**△71.34±4.43 76.28±5.73* IL-4（ng/L）58.31±5.66 42.38±4.71**△56.11±5.16 49.13±3.64* IL-8（pg/L）580.98±14.41 555.39±6.63**△584.10±13.66 569.27±12.09*

3讨论

中医学认为围月经期咳嗽变异性哮喘属于“咳喘”、“哮喘”范畴。我院李卫青教授认为女性生理、病理特点表现为：月经前期阳盛阴消，阴充阳盛肾阳由盛趋衰；月经期激素水平降低，阳气至重，重阳转阴；月经后期，血海空虚，肾阴不充；月经间期重阴转阳，阴阳转化，当上述不能正常循行时，病情日久，反复发作，肾精虚耗，累及肺中阳气，水津输布失职，聚液生痰，久病成瘀，痰瘀互结，形成“肺肾阳虚，痰瘀内结”病机特征[4]。临床采用温补肺肾法，自拟加味参附姜苓汤治疗，以苓甘五味姜辛汤温补肺阳，四逆汤温固肾阳，小柴胡汤调畅枢机，解血室之邪，三方合一，三阴同治；再配合乌药温肾纳气，法半夏降气化痰，鸡血藤补血调经、活血通络，淫羊藿温肾助阳，固元阳之根本，共奏“温补肺肾，化痰祛瘀，调畅枢机”之功。

IFN-γ和IL-4分别是哮喘发病中的关键的Th1和Th2细胞因子。IFN-γ是重要的抗哮喘因子，和促Th细胞分化因子，可以协助IL-2促进Th1细胞分化[10]。IL-4是在炎症发生发展中具有主导作用的细胞因子，IL-4可以抑制IFN-γ的分泌，使Thl/ Th2平衡向Th2倾斜[11]，而Th2因子可直接调节释放炎症介质、毒性蛋白和氧自由基导致气道炎症的关键因子-嗜酸性粒细胞的活化和促进其炎性浸润，而导致围月经期咳嗽变异性哮喘的产生[12]。本研究发现，围月经期咳嗽变异性哮喘患者IFN-γ表达水平降低，IL-4表达水平升高，与报道相一致。经加味参附姜苓汤治疗3个月后，围月经期咳嗽变异性哮喘患者IFN-γ表达水平显著升高（P＜0.01），IL-4表达水平显著降低（P＜0.01），研究提示，加味参附姜苓汤可通过促进围月经期咳嗽变异性哮喘患者IFN-γ表达和抑制IL-4表达，恢复Thl/ Th2平衡而发挥其治疗作用。

IL-8是参与围月经期咳嗽变异性哮喘炎症的重要的趋化因子，可以通过趋化中性粒细胞，促进其脱颗粒，诱导气道上皮细胞IL-8基因表达，进一步分泌IL-8，导致呼吸爆发，形成气道内“炎性恶性循环”[13]。本研究亦发现，围月经期咳嗽变异性哮喘患者IL-8水平显著升高，与报道相类。经加味参附姜苓汤治疗3个月后，围月经期咳嗽变异性哮喘患者IL-8水平较治疗前明显降低（P＜0.01）。研究提示，加味参附姜苓汤通过抑制IL-8的释放而治疗围月经期咳嗽变异性哮喘。

综上，加味参附姜苓汤对围月经期咳嗽变异性哮喘患者具有较好的治疗效果，其机制可能与促进围月经期咳嗽变异性哮喘患者IFN-γ的表达和抑制IL-4和IL-8释放有关。

参考文献：

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（本文编辑匡静之）

Effects of Modified Shenfu Jiangling Decoction on the Expression of Serum IL-4, IFN-γ and IL-8 of Patients with Cough Variant Asthma in Perimenopausal Period

CHEN Shiwei1, LI Weiqing1, LI Juqi1, WANG Jianguo2*
(1.Shenzhen Luohu People's Hospital, Shenzhen, Guandong 518001, China; 2.Hunan Provincial Key Laboratory of Diagnostics in Chinese Medcine, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, Hunan 410208, China )

Abstract〔〕Objective To explore the modified Shenfu Jiangling decoction on the expression of serum IL-4, IFN-γ and IL-8 of patients with cough variant asthma in perimenopausal period. Methods 80 patients with cough variant asthma in perimenopausal period were randomly divided into the observation group (40 cases) and control group (40 cases). The obsevation group was treated with modified Shenfu Jiangling decoction, while the control group was treated with aminophylline sustained -release tablets combined with ketotifen tablets, continious treatment for 3 months. The venous blood of the two groups was collected before and after treatment. The IL-4, IFN-γ and IL-8 expression levels were detected by enzymelinked immunosorbent assay. Results The total effective rate in the treatment group was 90％, which was significantly higher than the control group with 72.5％ (P<0.05). Compare with pre-treatment, the level of IL-4 and IL-8 of the treatment group were significantly decreased (P<0.01), and the level of IF-γ of the treatment group was significantly increased (P<0.01). Compared with the control group, the expression levels of IL-4, IL-8 and IFN-γ were statistically siginificant (P<0.01, P<0.05). Conclusion The modified Shenfu Jiangling decoction shows good curative effect in treatment of patients with cough variant asthma. Its machanism may be associated with regulate the expression levels of serum IL-4, IFN-γ and IL-8.

〔通讯作者〕*王建国，男，副主任医师，E-mail:707973244@qq.com。

〔作者简介〕陈世伟，男，副主任中医师，研究方向：肺系疾病中医证治规律的临床研究。

〔基金项目〕广东省中医药科学技术计划项目（20142133）。

〔收稿日期〕2015-05-20

〔中图分类号〕R256.12

〔文献标识码〕B

〔文章编号〕

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2016.04.014